Hyperkalcemi efter paraffinoljeinjektion

Idag finns en ökad användning av icke-medicinska, invasiva kosmetiska behandlingar globalt utan tillräcklig medvetenhet om möjliga hälsorisker. Ett särskilt problem är unga män som injicerar stora mängder paraffinolja i skelettmusklerna, särskilt på överarmar och bröst, för att öka den synliga storleken på musklerna. Flera fallrapporter har föreslagit att intramuskulär injektion av paraffinolja inducerar främmande kroppsreaktioner och granulombildning. Bildandet av granulom föregår sannolikt den markanta hyperkalcemin som ofta utvecklas och verkar vara svår att behandla. Den största studien hittills omfattade 14 män och visade att praktiskt taget alla män utvecklade allvarlig hyperkalcemi, men etiologin var oklar. Främmande kroppsgranulom är som andra granulomatösa sjukdomar som tuberkulos eller sarkoidos rika på makrofager, (ref) och det har föreslagits att ökad generering av aktiverat vitamin D (1,25(OH)2D3) i markrofager kan vara ansvarigt för den ihållande hyperkalcemi.

Kalciumhomeostas regleras hårt främst av vitamin D, paratyreoideahormon (PTH) och fibroblasttillväxtfaktor 23 (FGF23) som snabbt modifierar intestinal absorption, renal utsöndring och kalciummobilisering från skelettavdelningen som svar på omedelbara förändringar i serumkalcium (ref). Vitamin D (kolekalciferol) bildas normalt av UV-B-strålning av huden och kräver två enzymatiska reaktioner innan det kan binda och aktivera D-vitaminreceptorn (VDR). Omvandling av kolekalciferol till 25-hydroxidvitamin (25OHD) är det första aktiveringssteget; det är oreglerat och utövas vanligtvis av leverns CYP2R1. 25OHD är inte biologiskt aktivt och måste genomgå 1-alfa-hydroxylering av renalt CYP27B1 för att bilda den aktiva metaboliten 1,25(OH)2D3. Huvudverkan av 1,25(OH)2D3 är att främja kalcium- och fosfatabsorption och minska kalciumutsöndringen tills den inaktiveras av CYP24A1. 1,25(OH)2D3 är också en kraftfull hämmare av PTH och inducerare av FGF23, vilket säkerställer en viktig återkopplingsslinga för att upprätthålla en adekvat vitamin D-status (ref). PTH som är en potent inducerare av CYP27B1, mobiliserar kalcium och fosfat från skelettet och ökar fosfatutsöndringen. Däremot inducerar FGF23, som hämmar CYP27B1, det inaktiverande CYP24A1 och främjar fosfatutsöndring. Nästan alla organ har förmågan att aktivera, svara på och inaktivera vitamin D eftersom CYP27B1, VDR och CYP24A1 också uttrycks i de flesta icke-njurvävnader. Regleringen av CYP27B1 och CYP24A1 är dock slående annorlunda i dessa organ där höga intracellulära nivåer av 1,25(OH)2D3 aktiverar VDR som inducerar transkription av CYP24A1 och därigenom ökar inaktiveringen för att återställa normala intracellulära nivåer av alla vitamin D-metaboliter. Denna autoregulatoriska kontroll av vitamin D-metaboliter säkerställer under normala omständigheter att höga koncentrationer av 1,25(OH)2D3 inte släpps ut i cirkulationen. Regleringen av vitamin D-homeostas är annorlunda i makrofagerna som finns i granulom eftersom de behåller en splitsningsvariant av CYP24A1 som inte är uppreglerad som svar på höga 1,25(OH)2D3-nivåer, vilket delvis förklarar den ökade frisättningen av 1,25( OH)2D3 vid granulomatossjukdom. En annan viktig fråga är avvikande reglering av CYP27B1 i makrofager, som induceras av inflammatoriska signaler som interleukin-2 och TNF-alfa snarare än PTH. Tidigare fallrapporter har upptäckt CYP27B1-uttryck i granulomvävnad genom immunhistokemi. Dessa fynd har dock såvitt vi vet aldrig bekräftats av en mer omfattande analys av enzymaktivitet och en färsk studie ifrågasatte etiologin eftersom de flesta män med granulom hade normala nivåer av 1,25(OH)2D3 i serum (ref).

I denna studie vill utredarna inkludera en stor grupp män som injicerade 100-10 000 ml paraffinolja för att identifiera riskfaktorer för att utveckla hyperkalcemi och försöka förstå sjukdomens patogenes. Dessutom kommer granulomvävnad från utvalda patienter att odlas ex vivo för att undersöka om de producerar 1,25(OH)2D3 eller PTHrP och för att testa vilka läkemedel som mest effektivt kan användas för att sänka kalciumnivåerna hos dessa män. Utred sedan om det är möjligt att stratifiera männen efter svårighetsgraden av förändringarna i kalciumhomeostas eftersom en sådan stratifiering kan krävas före och ligga till grund för framtida interventionsförsök