Гиперкальциемия после инъекции парафинового масла

Сегодня во всем мире все чаще используются немедицинские, инвазивные косметические процедуры без достаточной осведомленности о возможных рисках для здоровья. Особую проблему представляют молодые мужчины, вводящие большое количество парафинового масла в скелетные мышцы, особенно в верхнюю часть рук и грудь, чтобы увеличить видимый размер мышц. В нескольких отчетах о случаях предполагается, что внутримышечная инъекция парафинового масла вызывает реакцию на инородное тело и образование гранулемы. Формированию гранулемы, вероятно, предшествует выраженная гиперкальциемия, которая часто развивается и с трудом поддается лечению. Самое большое исследование на сегодняшний день включало 14 мужчин и показало, что практически у всех мужчин развилась серьезная гиперкальциемия, но этиология была неясна. Гранулемы инородных тел, как и другие гранулематозные заболевания, такие как туберкулез или саркоидоз, богаты макрофагами (ссылка), и было высказано предположение, что повышенная выработка активированного витамина D (1,25(OH)2D3) в макрофагах может быть ответственна за стойкую гиперкальциемия.

Гомеостаз кальция жестко регулируется в первую очередь витамином D, паратиреоидным гормоном (ПТГ) и фактором роста фибробластов 23 (FGF23), которые быстро изменяют кишечную абсорбцию, почечную экскрецию и мобилизацию кальция из скелетного компартмента в ответ на немедленные изменения уровня кальция в сыворотке (ссылка). Витамин D (холекальциферол) обычно образуется под воздействием ультрафиолетового излучения кожи и требует двух ферментативных реакций, прежде чем он сможет связать и активировать рецептор витамина D (VDR). Превращение холекальциферола в 25-гидроксидвитамин (25OHD) является первой стадией активации; он не регулируется и обычно осуществляется печеночным CYP2R1. 25OHD не является биологически активным и должен подвергаться 1-альфа-гидроксилированию почечным CYP27B1 с образованием активного метаболита 1,25(OH)2D3. Основное действие 1,25(OH)2D3 заключается в содействии абсорбции кальция и фосфатов и снижении экскреции кальция до тех пор, пока он не будет инактивирован CYP24A1. 1,25(OH)2D3 также является мощным ингибитором ПТГ и индуктором FGF23, который обеспечивает важную петлю обратной связи для поддержания адекватного статуса витамина D (ссылка). ПТГ, который является мощным индуктором CYP27B1, мобилизует кальций и фосфат из скелета и увеличивает экскрецию фосфата. Напротив, FGF23, который ингибирует CYP27B1, индуцирует инактивацию CYP24A1 и способствует выведению фосфатов. Почти все органы способны активировать, реагировать и инактивировать витамин D, поскольку CYP27B1, VDR и CYP24A1 также экспрессируются в большинстве тканей, не относящихся к почкам. Однако регуляция CYP27B1 и CYP24A1 разительно отличается в этих органах, где высокие внутриклеточные уровни 1,25(OH)2D3 активируют VDR, который индуцирует транскрипцию CYP24A1 и тем самым увеличивает инактивацию для восстановления нормальных внутриклеточных уровней всех метаболитов витамина D. Этот ауторегуляторный контроль метаболитов витамина D в нормальных условиях гарантирует, что высокие концентрации 1,25(OH)2D3 не попадут в кровоток. Регуляция гомеостаза витамина D в макрофагах, присутствующих в гранулемах, отличается, поскольку они сохраняют сплайс-вариант CYP24A1, который не активируется в ответ на высокие уровни 1,25(OH)2D3, что частично объясняет повышенное высвобождение 1,25(OH)2D3. OH)2D3 при гранулематозной болезни. Другой важной проблемой является аберрантная регуляция CYP27B1 в макрофагах, которая индуцируется воспалительными сигналами, такими как интерлейкин-2 и TNF-альфа, а не ПТГ. В предыдущих отчетах о случаях экспрессия CYP27B1 была обнаружена в ткани гранулемы с помощью иммуногистохимии. Однако, насколько нам известно, эти результаты никогда не подтверждались более всесторонним анализом активности ферментов, а недавнее исследование поставило под сомнение этиологию, поскольку у большинства мужчин с гранулемами был нормальный уровень 1,25(OH)2D3 в сыворотке (ссылка).

В настоящее исследование исследователи хотят включить большую группу мужчин, которые вводили 100-10 000 инъекций. мл вазелинового масла для выявления факторов риска развития гиперкальциемии и попытки понять патогенез заболевания. Кроме того, ткань гранулемы от выбранных пациентов будет культивирована ex vivo, чтобы выяснить, продуцируют ли они 1,25(OH)2D3 или ПТГрП, а также проверить, какие препараты можно наиболее эффективно использовать для снижения уровня кальция у этих мужчин. Впоследствии выясните, можно ли стратифицировать мужчин в соответствии с тяжестью изменений гомеостаза кальция, поскольку такая стратификация может потребоваться до и стать основой для будущих интервенционных испытаний.