Hyperkalcémie po injekci parafínového oleje

Dnes je celosvětově zvýšené používání nelékařských, invazivních kosmetických ošetření bez dostatečného povědomí o možných zdravotních rizicích. Zvláštním problémem jsou mladí muži, kteří vstřikují velké množství parafínového oleje do kosterních svalů, zejména na horní části paží a hrudníku, aby zvětšili viditelnou velikost svalů. Několik kazuistik naznačuje, že intramuskulární injekce parafinového oleje vyvolává reakci na cizí těleso a tvorbu granulomu. Vznik granulomu pravděpodobně předchází výrazné hyperkalcémii, která se často vyvíjí a zdá se být obtížně léčitelná. Doposud největší studie zahrnovala 14 mužů a ukázala, že prakticky u všech mužů došlo k rozvoji závažné hyperkalcémie, ale etiologie byla nejasná. Granulomy z cizích těles jsou jako jiná granulomatózní onemocnění, jako je tuberkulóza nebo sarkoidóza, bohaté na makrofágy (odkaz) a bylo navrženo, že zvýšená tvorba aktivovaného vitaminu D (1,25(OH)2D3) v markrofázích může být zodpovědná za přetrvávající hyperkalcémie.

Homeostáza vápníku je přísně regulována především vitaminem D, parathormonem (PTH) a fibroblastovým růstovým faktorem 23 (FGF23), který rychle upravuje střevní absorpci, renální vylučování a mobilizaci vápníku z kosterního kompartmentu v reakci na okamžité změny sérového vápníku (odkaz). Vitamin D (cholekalciferol) se normálně tvoří UV-B zářením kůže a vyžaduje dvě enzymatické reakce, než se může vázat a aktivovat receptor vitaminu D (VDR). Konverze cholekalciferolu na 25-hydroxydvitamin (25OHD) je prvním aktivačním krokem; je neregulovaný a obecně je vyvíjen jaterním CYP2R1. 25OHD není biologicky aktivní a musí podstoupit 1-alfa hydroxylaci renálním CYP27B1, aby se vytvořil aktivní metabolit 1,25(OH)2D3. Hlavním účinkem 1,25(OH)2D3 je podpora vstřebávání vápníku a fosfátu a snížení vylučování vápníku, dokud není inaktivován CYP24A1. 1,25(OH)2D3 je také silným inhibitorem PTH a induktorem FGF23, který zajišťuje důležitou zpětnovazební smyčku pro udržení adekvátního stavu vitaminu D (ref.). PTH, který je silným induktorem CYP27B1, mobilizuje vápník a fosfát ze skeletu a zvyšuje vylučování fosfátů. Naproti tomu FGF23, který inhibuje CYP27B1, indukuje inaktivující CYP24A1 a podporuje vylučování fosfátů. Téměř všechny orgány mají schopnost aktivovat, reagovat na a inaktivovat vitamin D, protože CYP27B1, VDR a CYP24A1 jsou exprimovány také ve většině nerenálních tkání. Regulace CYP27B1 a CYP24A1 je však nápadně odlišná v těchto orgánech, kde vysoké intracelulární hladiny 1,25(OH)2D3 aktivují VDR, která indukuje transkripci CYP24A1, a tím zvyšuje inaktivaci, aby se obnovily normální intracelulární hladiny všech metabolitů vitaminu D. Tato autoregulační kontrola metabolitů vitaminu D za normálních okolností zajišťuje, že se vysoké koncentrace 1,25(OH)2D3 neuvolňují do oběhu. Regulace homeostázy vitaminu D je odlišná u makrofágů přítomných v granulomech, protože si zachovávají sestřihovou variantu CYP24A1, která není upregulována v reakci na vysoké hladiny 1,25(OH)2D3, což částečně vysvětluje zvýšené uvolňování 1,25( OH)2D3 při onemocnění granulomatózou. Další důležitou otázkou je aberantní regulace CYP27B1 v makrofázích, která je indukována spíše zánětlivými signály, jako je interleukin-2 a TNF-alfa než PTH. Předchozí kazuistiky detekovaly expresi CYP27B1 v granulomové tkáni imunohistochemicky. Tato zjištění však podle našich znalostí nikdy nebyla potvrzena komplexnější analýzou enzymové aktivity a nedávná studie zpochybnila etiologii, protože většina mužů s granulomy měla normální hladiny 1,25(OH)2D3 v séru (odkaz).

Do této studie chtějí výzkumníci zahrnout velkou skupinu mužů, kteří si injekčně podali 100–10 000 ml parafínového oleje k identifikaci rizikových faktorů pro rozvoj hyperkalcémie a pokusu porozumět patogenezi onemocnění. Kromě toho bude granulomová tkáň od vybraných pacientů kultivována ex vivo, aby se zjistilo, zda produkují 1,25(OH)2D3 nebo PTHrP, a aby se otestovalo, které léky lze nejúčinněji použít ke snížení hladin vápníku u těchto mužů. Následně objasněte, zda je možné stratifikovat muže podle závažnosti změn v homeostáze vápníku, protože taková stratifikace může být vyžadována před a tvoří základ pro budoucí intervenční studie.