Moroctocog Alfa (AF-CC) zur Prophylaxe und Behandlung von Blutungsepisoden bei vorbehandelten Hämophilie-A-Patienten

Moroctocog-alfa (AF-CC) ist in Indien zur Kontrolle und Vorbeugung hämorrhagischer Episoden sowie zur routinemäßigen und chirurgischen Prophylaxe bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor-VIII-Mangel oder klassische Hämophilie) indiziert. Das aktuelle Protokoll skizziert eine Nachzulassungsstudie zur Erfüllung der schriftlichen Anfrage der Central Drugs Standard Control Organization (CDSCO) nach zusätzlichen Informationen zur Verwendung von Moroctocog-alfa (AF-CC) bei indischen Probanden mit Hämophilie A. Die zusätzlichen Informationen umfassen Sicherheit und Wirksamkeit von Moroctocog-alfa (AF-CC) bei indischen Probanden mit der Diagnose einer angeborenen mittelschweren oder schweren Hämophilie A (FVIII:C ≤5 %). Das primäre Ziel ist die Untersuchung der Sicherheit von Moroctocog alfa (AF-CC) bei Verabreichung zur Prophylaxe im Hinblick auf die Inzidenz der Entwicklung von FVIII-Inhibitoren. Die sekundären Ziele sind die Bewertung der Inzidenz unerwünschter Ereignisse (AEs) und schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs) bei Patienten, die eine Moroctocog alfa (AF-CC)-Prophylaxe erhalten, die Bewertung der Wirksamkeit von Moroctocog alfa (AF-CC) während eines Prophylaxeschemas, zur Bewertung des jährlichen Gesamtkonsums von Moroctocog alfa (AF-CC) durch Probanden nach einem Prophylaxe-Regime und zur Bewertung der Wirksamkeit von Moroctocog alfa (AF-CC) zur Behandlung von Zwischenblutungen (Behandlung nach Bedarf) während einer Prophylaxe Regime. Der primäre Endpunkt ist der Anteil der Probanden, die im Verlauf der Studie einen FVIII-Inhibitor (≥ 0,6 BU/ml) entwickeln, was durch zentrale Labortests bestätigt wurde. Die sekundären Endpunkte umfassen die Bewertung der Inzidenz von UE, der Inzidenz von SUE, der annualisierten Blutungsrate (ABR) während der Prophylaxe, des annualisierten Gesamtfaktorverbrauchs (TFC) in internationalen Einheiten (I.E.) und der annualisierten TFC nach Gewicht (I.E./kg) von Moroctocog alfa ( AF-CC), gemessen während der bis zu 8-wöchigen Behandlung, nach Grund der Infusion und insgesamt verbrauchten Einheiten (aus allen Gründen) und Anzahl der Moroctocog alfa (AF-CC)-Infusionen, die zur Behandlung jeder Blutung verwendet wurden.

Diese Studie ist eine multizentrische, offene Interventionsstudie in einem Land, die in Indien durchgeführt wird. Mindestens 50 männliche Probanden im Alter von ≥ 12 Jahren bis ≤ 65 Jahren mit mittelschwerer oder schwerer Hämophilie A (FVIII:C ≤ 5 %), die mindestens 50 Expositionstage (EDs) gegenüber FVIII-haltigen Produkten hatten, werden in die Studie aufgenommen. Die Gesamtbehandlungsdauer für jedes Subjekt beträgt bis zu 8 Wochen, mit einer bis zu 4-wöchigen Screening-Periode und einer anschließenden 28-tägigen Sicherheitsbeobachtungsperiode nach der Behandlung. Die Probanden werden gebeten, an der Studie teilzunehmen, bis 24 Expositionstage (EDs) oder eine Behandlung mit Moroctocog alfa (AF-CC) von bis zu 8 Wochen stattgefunden haben (je nachdem, was zuerst eintritt). Die Probanden werden mit einer Dosis und einem Prophylaxeschema gemäß der lokalen Produktentwicklung behandelt.

Die folgenden Themen werden in diese Studie aufgenommen:

1. Männliche Probanden ≥ 12 Jahre bis ≤ 65 Jahre mit der Diagnose einer angeborenen mittelschweren oder schweren Hämophilie A (FVIII:C ≤ 5 %).
2. Dokumentierte Vorgeschichte von mindestens 50 Expositionstagen (EDs) gegenüber FVIII-haltigen Produkten.
3. Nachweis eines persönlich unterschriebenen und datierten Einverständniserklärungsdokuments, aus dem hervorgeht, dass der Proband (oder ein gesetzlich zulässiger Vertreter, Elternteil / Erziehungsberechtigter) über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde. Für Minderjährige unter dem gesetzlichen Einwilligungsalter in Indien muss die Zustimmung des teilnehmenden Kindes für die Altersgruppe 12 bis 18 zusätzlich zur Einverständniserklärung der Eltern dokumentiert werden.

Probanden mit einem der folgenden Merkmale werden nicht in die Studie aufgenommen:

1. Vorgeschichte eines Inhibitors gegen FVIII oder positiver Inhibitortest (≥0,6 BU/ml) während des Screenings. Klinische Anzeichen oder Symptome einer verminderten Reaktion auf FVIII.
2. Bekannte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
3. Bekannte allergische Reaktion auf Hamsterproteine.
4. Vorhandensein einer Blutungsstörung zusätzlich zu Hämophilie A.
5. Teilnahme an anderen Studien mit Prüfpräparat(en) (Phasen 1-4) innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der aktuellen Studie und/oder während der Studienteilnahme.
6. Geplante Operation innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studie.
7. Ungeeignet zur Teilnahme an der Studie aus anderen Gründen, wie vom Prüfarzt beurteilt; einschließlich aller Störungen, mit Ausnahme von Zuständen im Zusammenhang mit Hämophilie A, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden oder die Einhaltung des Protokolls gefährden könnten.
8. Der Proband (oder ein gesetzlich zulässiger Vertreter) ist nicht in der Lage, die Studienunterlagen und den Studienablauf zu verstehen.
9. Immungeschwächte Patienten aufgrund einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (definiert als Viruslast über oder gleich 100.000 Kopien/ml; und für HIV+-Patienten: Differenzierungscluster 4 positive (CD4+) Lymphozytenzahl unter oder gleich 200/μl). Die Ergebnisse des HIV-Status und der CD4+-Lymphozytenzahl können beim Screening oder aus verfügbaren Krankenakten entnommen werden; Die Ergebnisse dürfen nicht älter als 6 Monate vor dem Screening sein.
10. Probanden, die Mitarbeiter des Untersuchungszentrums sind, die direkt an der Durchführung der Studie beteiligt sind, und ihre Familienangehörigen, Mitarbeiter des Zentrums, die anderweitig vom Prüfarzt beaufsichtigt werden, Probanden, die zuvor in die Studie aufgenommen wurden, oder Probanden, die Mitarbeiter von Pfizer sind, die direkt an der Durchführung beteiligt sind des Studiums.
11. Geplante Verwendung von Nicht-Studienmedikamenten zur Behandlung von Hämophilie (z. B. andere Faktorersatzmittel, Bypassing-Mittel oder Nicht-Faktor-Behandlungen [wie Anti-Tissue-Factor-Pathway-Inhibitoren]).

Der Prüfarzt weist den Probanden nacheinander Probanden-Identifikationsnummern zu, wenn sie für die Studie gescreent werden. Diese Identifikationsnummer wird während der gesamten Studie beibehalten. Pfizer wird den Ermittlern eine ausreichende Menge Moroctocog alfa (AF-CC) zur Verfügung stellen. Sobald Moroctocog alfa (AF-CC) an einen Probanden abgegeben wurde, darf es nicht erneut an einen anderen Probanden abgegeben werden. Das Produkt sollte gemäß den Anweisungen des Arztes zubereitet, rekonstituiert und verwendet werden. Moroctocog alfa (AF-CC) wird vom Prüfarzt oder einem Delegierten bei den Besuchen 2 und 3 verabreicht. Zur Verabreichung zwischen den Studienbesuchen wird das Produkt gemäß den von ihren Ärzten bereitgestellten Verfahren verabreicht. Die Probanden oder Betreuer/Eltern der Probanden werden gegebenenfalls darin geschult, Moroctocog alfa (AF-CC) außerhalb des Studienzentrums zu verabreichen. Moroctocog alfa (AF-CC) sollte vorbehandelten Patienten prophylaktisch in einer Dosis von 30 ± 5 I.E./kg dreimal wöchentlich verabreicht werden. Bei einer Bedarfsbehandlung sollten die zu verabreichende Menge und die Häufigkeit der Verabreichung immer auf die klinische Wirksamkeit bei den einzelnen Probanden abgestimmt sein. Im Interesse einer vereinfachten Dosierung und Minimierung potenzieller Verschwendung ist während der gesamten Studie eine Dosierungsvarianz von ±5 IE/kg zulässig.

Der Prüfarzt oder ein zugelassener Vertreter, z. B. Studienkoordinator, stellt sicher, dass alle Prüfpräparate, einschließlich aller Vergleichswirkstoffe und/oder vermarkteten Produkte, in einem gesicherten Bereich mit kontrolliertem Zugang unter den empfohlenen Lagerbedingungen und in Übereinstimmung mit den geltenden behördlichen Anforderungen gelagert werden. Moroctocog alfa (AF-CC) sollte in seinem Originalbehälter und gemäß den auf dem Etikett angegebenen Lagerbedingungen gelagert werden. Die rekonstituierte Lösung von Moroctocog alfa (AF-CC) kann vor der Infusion bei Raumtemperatur gelagert werden. Die rekonstituierte Lösung von Moroctocog alfa (AF-CC) enthält kein Konservierungsmittel und sollte innerhalb von 3 Stunden nach der Rekonstitution infundiert werden. Der Standort des Ermittlers muss angemessene Aufzeichnungen führen, die den Erhalt, die Verwendung, den Verlust oder eine andere Verfügung über die Arzneimittelvorräte dokumentieren. Wenn das Prüfprodukt vom Probanden mit nach Hause genommen wird, müssen alle unbenutzten Produkte vom Probanden bei Besuch 4 an den Prüfarzt zurückgegeben werden. Alle gebrauchten und unbenutzten Fläschchen mit Moroctocog alfa (AF-CC) und unbenutzte Verdünnungsmittelspritzen werden für die Verantwortlichkeit des Prüfpräparats verwendet . Die Verabreichung von Moroctocog alfa (AF-CC) durch Probanden oder ihre Betreuer außerhalb des Studienzentrums sollte im Probanden-Infusionsprotokoll erfasst werden. Der Monitor überprüft die Verantwortlichkeit für Arzneimittel während routinemäßiger Überwachungsbesuche. Die Arzneimittelverantwortung wird bei allen Studienbesuchen nach Tag 1 bis Besuch 4 durchgeführt. Jegliche Diskrepanzen müssen untersucht und ihre Lösung dokumentiert werden.

Die Verwendung zulässiger Begleitmedikation muss in Übereinstimmung mit dem Etikett des Studienarzneimittels erfolgen. Die Anwendung begleitender Behandlungen wird während der gesamten Studie aufgezeichnet.

Studienbesuche umfassen Screening-Besuch (Besuch 1 – innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1), Besuch 2 (Tag 1), Besuch 3 (Tag 24–32), Besuch 4 (Tag 52–60) und Besuch am Ende der Studie (Tag 80-88 oder früher) Die Probanden können jederzeit auf eigenen Wunsch von der Studie zurücktreten, oder sie können jederzeit nach Ermessen des Prüfarztes zurückgezogen werden. Jeder Proband, der Nicht-Studienmedikamente zur Behandlung von Hämophilie verwendet (z. B. andere Faktorersatzmittel, Bypassing-Mittel oder Nicht-Faktor-Behandlungen [wie Anti-Gewebsfaktor-Pathway-Inhibitoren]), wird als Verstoß gegen das Protokoll angesehen und wird behandelt vom Studium abgezogen werden. Die Ausnahme hiervon wäre für Probanden, die eine nicht studienbezogene Behandlung für eine Blutung vom Studienort benötigen. Dies würde eher als Abweichung vom Protokoll denn als Verstoß gegen das Protokoll angesehen, der keinen Rückzug aus der Studie erfordern würde. Die Probanden werden aus der Studie genommen, wenn ihr zentrales Laborergebnis für die Inhibitorbewertung beim Screening die Eignung gemäß dem lokalen Laborergebnis nicht bestätigt.

Die Sicherheitsbewertungen während der gesamten Studie umfassen die Erfassung von UE, Laborsicherheitstests, Vitalzeichen und körperliche Untersuchung zu den im Protokoll angegebenen Zeitpunkten, können aber nach Ermessen des Prüfarztes zu anderen Zeitpunkten durchgeführt werden. Alle beobachteten oder gemeldeten UE werden unabhängig von einem vermuteten kausalen Zusammenhang mit dem/den Prüfprodukt(en) wie im Protokoll beschrieben gemeldet. Die Wirksamkeitsbewertungen umfassen den gesamten Faktor-VIII-Verbrauch und Blutungen, einschließlich der jährlichen Blutungsrate während der Prophylaxe, der Anzahl der Infusionen von Moroctocog alfa (AF-CC), die zur Behandlung jeder Blutung verwendet wurden, des jährlichen Gesamtverbrauchs von Faktor VIII von Moroctocog alfa (AF-CC). Alle Daten werden im Fallberichtsformular erfasst.