Studie zur Untersuchung von DRP-104 bei Erwachsenen mit fortgeschrittenen soliden Tumoren
Phase 1 und Phase 2a, erste Studie am Menschen mit DRP-104, einem Glutamin-Antagonisten, bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren
Studienübersicht
Status
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Diese Studie wird in 4 Teilen durchgeführt:
Teil 1: Phase-1-Einzelwirkstoff-Dosiseskalation von DRP-104, verabreicht über IV-Infusion (Kohorte 1a) oder subQ-Injektion (Kohorte 1b und 1c) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren (ausgenommen primäre ZNS-Tumoren und HCC):
- Kohorte 1a: IV-DRP-104-Dosiseskalation zur Definition der IV-MTD/MAD/RP2D (bis zu etwa 50 Patienten)
- Kohorte 1b: subQ zweimal wöchentlich DRP-104-Dosiseskalation zur Definition der zweimal wöchentlich subQ MTD/MAD/RP2D (bis zu etwa 50 Patienten)
- Kohorte 1c: subQ dreimal wöchentlich DRP-104-Dosiseskalation zur Definition der dreimal wöchentlichen subQ MTD/MAD/RP2D (bis zu etwa 12 Patienten) Nach Abschluss von Teil 1, Kohorte 1a, 1b und 1c, dem empfohlenen Verabreichungsweg der Phase 2 (RP2R: IV oder subQ) und Verabreichungsplan (RP2S: zwei- oder dreimal wöchentlich) und entsprechende MTD/MAD/RP2D werden vor Beginn von Teil 2, Kohorte 2, festgelegt. Ab Version 5 des Protokolls, weitere Bewertung der die intravenöse Verabreichung wurde beendet, bevor MTD/MAD/RP2D deklariert wurde, und der RP2R wurde als subQ bestimmt (Abschnitt 2.5.5).
Teil 2, der zur Anmeldung geöffnet wird, sobald der MTD/MAD/RP2D/RP2R von DRP-104 entweder aus Teil 1-Kohorte 1a, 1b oder 1c deklariert wurde und/oder der RP2R/RP2S aus Teil 1 bestimmt wurde und beinhaltet 2 spezifische Kohorten:
- Kohorte 1: Phase-1-Einzelwirkstoff-Sicherheitserweiterung von DRP-104 verabreicht subQ (der RP2R) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren (ausgenommen primäre ZNS-Tumoren und HCC). DRP-104 wird in dieser Sicherheitserweiterung zweimal wöchentlich subQ zu den in Teil 1 – Kohorte 1b festgelegten zweimal wöchentlich subQ MTD/MAD/RP2D von DRP-104 verabreicht. Es werden mindestens 14 und bis zu 20 Patienten aufgenommen.
- Kohorte 2: Phase-2a-Expansion bei MTD/MAD/RP2D/RP2R und Verabreichungsplan (subQ zwei- oder dreimal wöchentlich) von DRP-104 bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, deren Tumore eine bekannte Mutation im Kelchlike-ECH-assoziierten Protein aufweisen 1 (KEAP1), Nuclear Factor Erythroid 2-related Factor 2 (NFE2L2) und/oder Serin/Threonin-Kinase 11 (STK11), (N=55). Wenn das dreimal wöchentliche Schema als RP2S ausgewählt wird, wird eine Sicherheitsüberprüfung durchgeführt, nachdem 8 Patienten aufgenommen und für mindestens einen Behandlungszyklus beobachtet wurden, bevor weitere Patienten in Teil 2 – Kohorte 2 aufgenommen werden.
Teil 3: Phase-1-Kombinationsdosissteigerung von DRP-104 und Atezolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren (ausgenommen primäre ZNS-Tumoren und HCC), die zuvor mit einem Wirkstoff behandelt wurden, der auf die Hemmung des Checkpoint-Signalwegs abzielt (z. L1 und/oder Anti-CTLA-4-Antikörper), beginnend eine Dosisstufe unterhalb der MTD/MAD/RP2D (MTD-1) der empfohlenen Phase-2-Art und des empfohlenen Verabreichungsschemas von DRP-104 als Einzelwirkstoff und in Kombination mit 1200 mg Atezolizumab wird als intravenöse Infusion an Tag 1 verabreicht und alle 3 Wochen wiederholt (bis zu etwa 12 Patienten); Die Dosis von Atezolizumab ist festgelegt. Die Registrierung für Teil 3 beginnt, sobald mindestens 14 Patienten aus Teil 1 oder 2 mit dieser Dosis, dieser Route und diesem Zeitplan für mindestens einen Zyklus behandelt wurden, um die Sicherheit zu gewährleisten.
Teil 4: Phase-1-Kombinationssicherheitserweiterung am MTD/MAD/RP2D, Art und Zeitplan der Verabreichung von DRP-104 mit Atezolizumab in einer ähnlichen Patientenpopulation wie die Dosiseskalation (N = 14 Patienten).
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Cologne, Deutschland, 50924
- Centrum fur Integrieerte Onkologie
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Dresden, Deutschland, 01307
- University Cancer Center NCT
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Frankfurt, Deutschland, 60590
- University Hospital Frankfurt
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Würzburg, Deutschland, 97070
- University Klinikum Wuerzburg
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Singapore, Singapur, 169610
- National Cancer Center Singapore
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Barcelona, Spanien, 08035
- Hospital University Vall d'Hebron
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Madrid, Spanien, 28041
- University Hospital 12 de Octubre
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Taipei, Taiwan, 100
- National Taiwan University Hospital
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Taipei, Taiwan, 112
- Taipei Veterans General Hospital
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Arizona
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Scottsdale, Arizona, Vereinigte Staaten, 85258
- HonorHealth
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California
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Los Angeles, California, Vereinigte Staaten, 90095
- UCLA
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Florida
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Kissimmee, Florida, Vereinigte Staaten, 34747
- AdventHealth Medical Group
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Orlando, Florida, Vereinigte Staaten, 32827
- Florida Cancer Specialist
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Vereinigte Staaten, 21231
- Johns Hopkins Kimmel Institute
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02215
- Dana Farber Cancer Institute
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New York
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New York, New York, Vereinigte Staaten, 10016
- NYU Langone
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New York, New York, Vereinigte Staaten, 10029-6574
- Icahn School of Medicine at Mount Sinai
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North Carolina
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Chapel Hill, North Carolina, Vereinigte Staaten, 27514
- University of North Carolina
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Ohio
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Columbus, Ohio, Vereinigte Staaten, 43210
- Ohio State University Comprehensive Cancer Center
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, Vereinigte Staaten, 37232
- Vanderbilt University Medical Center
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Nashville, Tennessee, Vereinigte Staaten, 37203
- Sarah Cannon Research Institute
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Virginia
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Fairfax, Virginia, Vereinigte Staaten, 22031
- NEXT Oncology
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Diagnose fortgeschrittener oder rezidivierender, histologisch oder zytologisch bestätigter, messbarer durch RECIST 1.1 metastasierter oder inoperabler solider Tumor
- Der Patient muss bei allen verfügbaren Standardtherapien Fortschritte gemacht haben, diese nicht vertragen, ablehnen oder nicht in Frage kommen
- Teil 2: lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC mit KEAP1-, NFE2L2- und/oder STK11-Mutation; Die Patienten müssen mindestens eine Platin-Doppelchemotherapie und einen Anti-PD-(L)1-Antikörper erhalten haben; Erhielt bis zu 3 Linien einer systemischen Krebstherapie in der rezidivierenden oder metastasierten Umgebung
- Teil 3 und 4 – DRP-104 + Atezolizumab Vorheriger Kontakt mit einem Checkpoint-Inhibitor (Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PDL2- und/oder Anti-CTLA-4-Antikörper)
- ECOG-Leistung 0 oder 1
- Der Patient muss dem Erwerb von vorhandenem FFPE-Tumorgewebe zustimmen; Falls nicht verfügbar, muss der Patient einer neuen Tumorbiopsie vor der Behandlung zustimmen
- Alle SCCHN-Patienten, alle NSCLC-Patienten und alle Patienten, die mit einer Kombination aus DRP-104 und Atezolizumab behandelt werden, müssen sich vor und nach der Behandlung Kern- oder Exzisionsbiopsien unterziehen.
- Kern- oder Exzisionsbiopsien vor und nach der Behandlung sind für alle verbleibenden Patienten optional
- Angemessene Ausgangsorganfunktion wie definiert durch: Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/L (1500/µL); Hämoglobin ≥ 9 g/dl (Patienten, die eine Transfusion oder Wachstumsfaktoren benötigen, müssen einen stabilen Hämoglobinwert von ≥ 9 g/dl über einen Zeitraum von mindestens 7 Tagen nach der letzten Transfusion/Wachstumsfaktor-Injektion vor dem Screening im Labor nachweisen, um die Eignung zu erfüllen); Blutplättchen ≥ 75 × 109/l (75.000/µl); Leber Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN): PT/INR und PTT ≤ 1,5 × ULN, sofern nicht mit Warfarin behandelt; AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × ULN oder ≤ 5 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen; Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 gemessen oder berechnet
- Herz-QTc (Fridericia) <470 ms
- Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die sexuell aktiv sind, müssen sich bereit erklären, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden
Ausschlusskriterien:
- Patienten mit primären Tumoren des Zentralnervensystems und hepatozellulärem Karzinom
- Patienten mit progressiven oder symptomatischen Hirnmetastasen oder leptomeningealer Erkrankung
- Patienten, die sich von unerwünschten Ereignissen (CTCAE v 5.0) im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie nicht auf Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben, ausgenommen Alopezie, periphere Neuropathie und Ototoxizität, die ausgeschlossen sind, wenn ≥ Grad 3.
- Lymphopenie ≤ Grad 3 ist zulässig, wenn sie nicht mit einer vorangegangenen Krebstherapie in Zusammenhang steht. Im Zusammenhang mit einer vorangegangenen Krebstherapie muss die Lymphopenie auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert zurückgehen.
- Kompression des Rückenmarks, die nicht endgültig mit Operation und/oder Bestrahlung behandelt wurde
- Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der eine wiederkehrende Drainage erfordert
- Vorherige Anwendung von Glutaminase-Inhibitoren
- Vorherige systemische Krebsbehandlung (d. h. Chemotherapie, biologische Therapie, monoklonale Antikörper, Prüfsubstanzen) innerhalb von 21 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist
- Anti-Androgen-Therapien für Prostatakrebs, wie Bicalutamid, innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung
- Die Patienten müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien auf CTCAE v 5.0 Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben, ausgenommen Alopezie, periphere Neuropathie und Ototoxizität, die mindestens Grad 2 oder Ausgangswert sein müssen
- Vorherige palliative Small-Port-Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor Beginn von Zyklus 1
- Jede größere Operation innerhalb von 21 Tagen nach Beginn von Zyklus 1
- Sekundärmalignome, die fortschreiten oder innerhalb der letzten 3 Jahre einer aktiven Behandlung bedurft haben, mit Ausnahme von Basalzellkarzinomen der Haut, Plattenepithelkarzinomen der Haut oder Carcinoma in situ (z. B. Brustkrebs, Gebärmutterhalskrebs in situ), die möglicherweise durchgemacht wurden kurative Therapie
- Hat eine bekannte Geschichte von HIV oder HBV
- Gastrointestinale (GI) Funktionsstörung oder GI-Erkrankung
- Signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kardiale Repolarisationsanomalie
- Ausschluss nur für Teil 3 und 4 (DRP-104 in Kombination mit Atezolizumab):
- Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
- Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Biopharmazeutika, die in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters hergestellt werden
- Vorher Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- und/oder Anti-CTLA4-Mittel, der Patient darf keine schwerwiegende (> Grad 3) immunvermittelte UE gehabt haben, die eine Behandlung erfordert
- Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung außer Hypothyreose unter Schilddrüsenersatzhormontherapie, idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis
- Patienten mit Grunderkrankungen, die systemische Kortikosteroide (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder andere immunsuppressive Medikamente oder andere systemische immunsuppressive Medikamente benötigen, können nach Genehmigung durch den Medical Monitor in die Studie aufgenommen werden
- Anamnese einer Organtransplantation und/oder Transplantation hämatopoetischer Stammzellen
- Nachweis oder Vorgeschichte einer aktiven oder latenten Tuberkuloseinfektion
- Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Teil 1a & Teil 1b
Einzelwirkstoff-Dosiseskalation von DRP-104 zur Definition der MTD (bis zu etwa 50 Patienten), beginnend mit Dosisstufe 1 von 3,3 mg/m2 durch intravenöse Injektion Einzelwirkstoff-Dosiseskalation von DRP-104 zur Definition der MTD (bis zu etwa 50 Patienten), beginnend mit Dosisstufe 1 bei 10 mg durch subkutane Injektion |
DRP-104 intravenös verabreicht über 1 Stunde, dreimal pro Woche (TIW) (Montag, Mittwoch, Freitag) für 2 aufeinanderfolgende Wochen, eine Woche frei DRP-104 wird zweimal wöchentlich (Montag/Donnerstag oder Dienstag/Freitag) jede Woche ODER dreimal wöchentlich (Montag, Mittwoch, Freitag) jede Woche subkutan verabreicht |
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Experimental: Teil 2
Kohorte 1: Phase-1-Einzelwirkstoff-Sicherheitserweiterung von DRP-104 verabreicht subQ (der RP2R) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren (ausgenommen primäre ZNS-Tumoren und HCC). DRP-104 wird in dieser Sicherheitserweiterung zweimal wöchentlich subQ zu den in Teil 1 – Kohorte 1b festgelegten zweimal wöchentlich subQ MTD/MAD/RP2D von DRP-104 verabreicht. Es werden mindestens 14 und bis zu 20 Patienten aufgenommen. Kohorte 2: Phase-2a-Expansion bei MTD/MAD/RP2D/RP2R und Verabreichungsplan (subQ zwei- oder dreimal wöchentlich) von DRP-104 bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, deren Tumore eine bekannte Mutation im Kelchlike-ECH-assoziierten Protein aufweisen 1 (KEAP1), Nuclear Factor Erythroid 2-related Factor 2 (NFE2L2) und/oder Serin/Threonin-Kinase 11 (STK11), (N=55). Wenn das dreimal wöchentliche Schema als RP2S ausgewählt wird, wird eine Sicherheitsüberprüfung durchgeführt, nachdem 8 Patienten aufgenommen und für mindestens einen Behandlungszyklus beobachtet wurden, bevor weitere Patienten in Teil 2 – Kohorte 2 aufgenommen werden. |
DRP-104 intravenös verabreicht über 1 Stunde, dreimal pro Woche (TIW) (Montag, Mittwoch, Freitag) für 2 aufeinanderfolgende Wochen, eine Woche frei DRP-104 wird zweimal wöchentlich (Montag/Donnerstag oder Dienstag/Freitag) jede Woche ODER dreimal wöchentlich (Montag, Mittwoch, Freitag) jede Woche subkutan verabreicht |
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Experimental: Teil 3
Phase-1-Kombinationsdosissteigerung von DRP-104 und Atezolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren (ausgenommen primäre ZNS-Tumoren und HCC), die zuvor mit einem Wirkstoff behandelt wurden, der auf die Hemmung des Checkpoint-Signalwegs abzielt (wie Anti-PD-1, Anti-PD-L1 und /oder Anti-CTLA-4-Antikörper), beginnend eine Dosisstufe unterhalb der MTD/MAD/RP2D (MTD-1) der empfohlenen Phase-2-Route und des empfohlenen Verabreichungsschemas von DRP-104 als Einzelwirkstoff und in Kombination mit 1200 mg Atezolizumab, verabreicht über intravenöse Infusion am Tag 1 und Wiederholung alle 3 Wochen (bis zu etwa 12 Patienten);
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DRP-104 intravenös verabreicht über 1 Stunde, dreimal pro Woche (TIW) (Montag, Mittwoch, Freitag) für 2 aufeinanderfolgende Wochen, eine Woche frei DRP-104 wird zweimal wöchentlich (Montag/Donnerstag oder Dienstag/Freitag) jede Woche ODER dreimal wöchentlich (Montag, Mittwoch, Freitag) jede Woche subkutan verabreicht
Atezolizumab wird einmal alle 3 Wochen mit 1200 mg intravenös über 1 Stunde verabreicht.
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Experimental: Teil 4
Phase-1-Kombinationssicherheitserweiterung bei MTD/MAD/RP2D, Art und Zeitplan der Verabreichung von DRP-104 mit Atezolizumab in einer ähnlichen Patientenpopulation wie die Dosiseskalation (N = 14 Patienten).
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DRP-104 intravenös verabreicht über 1 Stunde, dreimal pro Woche (TIW) (Montag, Mittwoch, Freitag) für 2 aufeinanderfolgende Wochen, eine Woche frei DRP-104 wird zweimal wöchentlich (Montag/Donnerstag oder Dienstag/Freitag) jede Woche ODER dreimal wöchentlich (Montag, Mittwoch, Freitag) jede Woche subkutan verabreicht
Atezolizumab wird einmal alle 3 Wochen mit 1200 mg intravenös über 1 Stunde verabreicht.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Maximal tolerierte Dosis (MTD)
Zeitfenster: voraussichtlich 2 Jahre
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Sicherheit
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voraussichtlich 2 Jahre
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Pharmakokinetik (PK) von DRP-104
Zeitfenster: voraussichtlich 1 Jahr
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Bewertung und Vergleich der Konzentration und Verteilung von DRP-104 und den Metaboliten M1 und DON
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voraussichtlich 1 Jahr
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Cmax von DRP-104
Zeitfenster: voraussichtlich 1 Jahr
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Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC)
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voraussichtlich 1 Jahr
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Gesamtansprechrate (ORR)
Zeitfenster: voraussichtlich 2 Jahre
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Bestimmen Sie anhand der RECIST-Kriterien die Gesamtansprechrate für DRP-104 subQ in NSCLC-Kohorte 2 (Monate)
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voraussichtlich 2 Jahre
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Seuchenkontrollrate (DCR)
Zeitfenster: voraussichtlich 2 Jahre
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Krankheitskontrollrate aller Patientenkohorten (Monate) für IV- und SubQ-Verabreichung
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voraussichtlich 2 Jahre
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Progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: voraussichtlich 2 Jahre
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Verwendung von RECIST-Kriterien zur Beurteilung der Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit während der Behandlung mit DRP-104 (Monate)
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voraussichtlich 2 Jahre
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Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: voraussichtlich 2 Jahre
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Definiert als die Zeit (Monate) vom Beginn der Behandlung bis zum Tod
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voraussichtlich 2 Jahre
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Sunil Sharma, MD, HonorHealth Director
Publikationen und hilfreiche Links
Nützliche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Erkrankungen der Atemwege
- Neubildungen
- Lungenkrankheit
- Neubildungen nach Standort
- Neubildungen der Atemwege
- Thoraxneoplasmen
- Karzinom, bronchogen
- Bronchiale Neubildungen
- Lungentumoren
- Karzinom, nicht-kleinzellige Lunge
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Antineoplastische Mittel
- Antineoplastische Mittel, immunologische
- Immun-Checkpoint-Inhibitoren
- Atezolizumab
Andere Studien-ID-Nummern
- DRA-104-001
- 2020-002770-27 (EudraCT-Nummer)
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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