Eine Studie zur Bewertung von YH003 in Kombination mit Toripalimab (Anti-PD-1-mAb) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden müssen in der Lage sein, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.

2. Teil I Dosiseskalation:

   Haben Sie einen histologisch fortgeschrittenen oder zytologisch bestätigten soliden Tumor. Fortschreiten nach der Behandlung mit mindestens einer Standardtherapie oder Unverträglichkeit gegenüber der Standardtherapie.

   Teil II Dosiserweiterung:

   Kohorte 2A: Histologisch oder zytologisch bestätigtes inoperables oder metastasiertes Melanom, das eine fortschreitende Erkrankung während der Behandlung mit einer Anti-PD-1/PD-L1-Therapie mit oder ohne zusätzliche CTLA-4-Therapie bestätigt hatte. Patienten mit BRAF-aktivierender Mutation könnten vor der Anti-PD-1/PD-L1-Therapie auch ein BRAF-Inhibitor- und/oder MEK-Inhibitor-Regime erhalten haben.

   Kohorte 2B, 2C: Der Proband hat eine histologisch oder zytologisch dokumentierte Diagnose eines duktalen Adenokarzinoms der Bauchspeicheldrüse mit inoperabler, lokal fortgeschrittener/metastasierter Erkrankung.

   Kohorte 2C: behandlungsnaiv für inoperable, lokal fortgeschrittene/metastasierte Erkrankung.

3. Das Subjekt muss eine messbare Krankheit nach RECIST 1.1 haben. Mindestens 1 eindimensionale messbare Zielläsion gemäß RECIST v1.1 für Studienteil-II-Erweiterungskohorten.
4. Die Probanden müssen mindestens 18 Jahre alt sein.
5. Die Probanden müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 haben. Lebenserwartung ≥ 3 Monate.
6. Die Probanden müssen über eine ausreichende Organfunktion verfügen.
7. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin (β-HCG)-Schwangerschaftstest haben.

Ausschlusskriterien:

1. Teil II Kohorte 2A: Lebensbedrohliche Toxizität in der Anamnese oder Behandlungsabbruch aufgrund einer früheren Anti-PD-1/PD-L1- und mit oder ohne CTLA-4-Kombinationsbehandlung für Patienten mit inoperablem/metastatischem Melanom.
2. Die Probanden dürfen keine andere aktive invasive Malignität haben.
3. Frühere Exposition gegenüber TNFR wie Anti-CD137-, OX40-, CD27- und CD357-Antikörpern.
4. Die Probanden dürfen innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine Krebstherapie oder einen anderen Prüfwirkstoff erhalten haben.
5. Patienten mit einer Vorgeschichte von immunvermittelten unerwünschten Ereignissen ≥ Grad 3 resultieren aus einer früheren Immuntherapie.
6. Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Empfindlichkeit oder Allergie gegen monoklonale Antikörper und ihre Hilfsstoffe oder bekannte Allergien gegen Antikörper, die aus Eierstockzellen des chinesischen Hamsters hergestellt werden, was nach Ansicht des Ermittlers auf ein erhöhtes Potenzial für eine unerwünschte Überempfindlichkeit gegen YH003 oder Toripalimab hindeutet. Auch schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf Nap-Paclitaxel und/oder Gemcitabin in der Anamnese.
7. Primäre Malignome des Zentralnervensystems (ZNS) oder symptomatische ZNS-Metastasen.
8. Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Kortikosteroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis, oder Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung.
9. Die Probanden dürfen keine bekannte oder vermutete Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf entzündliche Darmerkrankungen, Zöliakie, Wegner-Syndrom, Hashimoto-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Sarkoidose oder Autoimmunhepatitis, innerhalb von 3 Jahren nach der ersten Dosis der Studienbehandlung.
10. Klinisch unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich einer laufenden oder aktiven Infektion, aktiver Koagulopathie, unkontrolliertem Diabetes, psychiatrischer Erkrankung, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde, und anderen schweren medizinischen Erkrankungen, die systemische Therapien erfordern.
11. Schwere kardiovaskuläre Erkrankung einschließlich symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III oder IV), instabile Angina pectoris, unkontrollierter Bluthochdruck, Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten oder arterielle thromboembolische Ereignisse und Lungenembolie in der Vorgeschichte innerhalb von 3 Monaten die erste Dosis des Prüfpräparats.
12. QTc > 450 ms zu Studienbeginn; keine begleitenden Medikamente, die das QT-Intervall verlängern würden; keine Familiengeschichte von Long-QT-Syndrom.
13. Die Probanden dürfen keine aktive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B oder Hepatitis C haben.
14. Die Probanden dürfen keine Vorgeschichte eines primären Immundefekts haben.
15. Personen aus Endemiegebieten werden speziell auf Tuberkulose untersucht. Personen mit aktiver Tuberkulose sind ausgeschlossen.
16. Die Probanden dürfen innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis von YH003 keine gleichzeitige oder vorherige Anwendung eines Immunsuppressivums erhalten.
17. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt und kleinere Operation innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis von YH003.
18. Die Probanden dürfen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von YH003 keinen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten haben, und Probanden sollten, falls sie eingeschrieben sind, während der Studie oder für 180 Tage nach der letzten Dosis von YH003 keine Lebendimpfstoffe erhalten.