Une étude pour évaluer YH003 en association avec le toripalimab (anti-PD-1 mAb) chez des sujets atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

1. Les sujets doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

2. Augmentation de la dose de la partie I :

   Avoir une tumeur solide histologiquement avancée ou cytologiquement confirmée. Avoir progressé après un traitement avec au moins un traitement standard ou intolérant au traitement standard.

   Expansion de la dose de la partie II :

   Cohorte 2A : Mélanome non résécable ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement qui avait une progression confirmée de la maladie pendant le traitement par un traitement anti-PD-1/PD-L1 avec ou sans traitement CTLA-4 supplémentaire. Les sujets porteurs d'une mutation activatrice de BRAF peuvent également avoir reçu un traitement par inhibiteur de BRAF et/ou inhibiteur de MEK avant le traitement anti-PD-1/PD-L1.

   Cohorte 2B, 2C : le sujet a un diagnostic documenté histologiquement ou cytologiquement d'adénocarcinome canalaire pancréatique avec une maladie localement avancée/métastatique non résécable.

   Cohorte 2C : patients naïfs de traitement pour une maladie localement avancée/métastatique non résécable.

3. Le sujet doit avoir une maladie mesurable par RECIST 1.1. Au moins 1 lésion cible mesurable unidimensionnelle selon RECIST v1.1 pour les cohortes d'expansion de la partie II de l'étude.
4. Les sujets doivent être âgés de 18 ans ou plus.
5. Les sujets doivent avoir un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. Espérance de vie ≥ 3 mois.
6. Les sujets doivent avoir une fonction organique adéquate.
7. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (β-HCG).

Critère d'exclusion:

1. Partie II Cohorte 2A : Antécédents de toxicité potentiellement mortelle ou d'arrêt du traitement en raison d'un traitement antérieur par anti-PD-1/PD-L1 et avec ou sans CTLA-4 pour les sujets atteints d'un mélanome non résécable/métastatique.
2. Les sujets ne doivent pas avoir une autre tumeur maligne invasive active.
3. Exposition antérieure au TNFR tel que les anticorps anti-CD137, OX40, CD27 et CD357.
4. Les sujets ne doivent avoir reçu aucun traitement anticancéreux ou un autre agent expérimental dans la plus courte des 4 semaines ou 5 demi-vies avant la première dose du traitement à l'étude.
5. Sujets ayant des antécédents d'événements indésirables liés au système immunitaire de grade ≥ 3 résultant d'une immunothérapie antérieure.
6. Antécédents de sensibilité ou d'allergie cliniquement significative aux anticorps monoclonaux et à leurs excipients ou allergies connues aux anticorps produits à partir de cellules ovariennes de hamster chinois, ce qui, de l'avis de l'investigateur, suggère un potentiel accru d'hypersensibilité indésirable au YH003 ou au toripalimab. Antécédents également de réaction d'hypersensibilité sévère au Nap-paclitaxel et/ou à la gemcitabine.
7. Malignités primaires du système nerveux central (SNC) ou métastases symptomatiques du SNC.
8. Antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des corticostéroïdes ou pneumonie actuelle, ou antécédents de maladie pulmonaire interstitielle.
9. Les sujets ne doivent pas avoir d'antécédents connus ou suspectés d'une maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, la maladie inflammatoire de l'intestin, la maladie cœliaque, le syndrome de Wegner, le syndrome de Hashimoto, le lupus érythémateux disséminé, la sclérodermie, la sarcoïdose ou l'hépatite auto-immune, dans les 3 ans suivant le premier dose du traitement à l'étude.
10. Maladie intercurrente cliniquement non contrôlée, y compris une infection en cours ou active, une coagulopathie active, un diabète non contrôlé, une maladie psychiatrique qui limiterait le respect des exigences de l'étude et d'autres maladies médicales graves nécessitant des thérapies systémiques.
11. Maladie cardiovasculaire sévère, y compris insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe III ou IV de la New York Heart Association), angor instable, hypertension non contrôlée, arythmie cardiaque, antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois ou antécédents d'événement thromboembolique artériel et d'embolie pulmonaire dans les 3 mois suivant la première dose de l'agent expérimental.
12. QTc > 450 ms au départ ; aucun médicament concomitant qui allongerait l'intervalle QT ; aucun antécédent familial de syndrome du QT long.
13. Les sujets ne doivent pas avoir d'infection active par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B ou l'hépatite C.
14. Les sujets ne doivent pas avoir d'antécédents d'immunodéficience primaire.
15. Les sujets de la zone d'endémie feront l'objet d'un dépistage spécifique de la tuberculose. Les sujets atteints de tuberculose active sont exclus.
16. Les sujets ne doivent pas recevoir d'utilisation concomitante ou antérieure d'un agent immunosuppresseur dans les 4 semaines suivant la première dose de YH003.
17. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'étude et Chirurgie mineure dans les 2 semaines précédant la première dose de YH003.
18. Les sujets ne doivent pas avoir reçu de vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant la première dose de YH003, et les sujets, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccins vivants pendant l'étude ou pendant 180 jours après la dernière dose de YH003.