在晚期实体瘤受试者中评估 YH003 与 Toripalimab（抗 PD-1 mAb）联合治疗的研究

纳入标准：

1. 受试者必须有能力理解并愿意签署书面知情同意书。

2. 第一部分剂量递增：

   有组织学晚期或细胞学证实的实体瘤。 在接受至少一种标准疗法治疗后进展或对标准疗法不耐受。

   第二部分剂量扩展：

   队列 2A：经组织学或细胞学证实的不可切除或转移性黑色素瘤，在使用抗 PD-1/PD-L1 疗法联合或不联合 CTLA-4 疗法治疗期间证实疾病进展。 具有 BRAF 激活突变的受试者也可能在抗 PD-1/PD-L1 治疗之前接受了 BRAF 抑制剂和/或 MEK 抑制剂方案。

   队列 2B、2C：受试者经组织学或细胞学诊断为胰腺导管腺癌，伴有不可切除的局部晚期/转移性疾病 队列 2B：在按照当地标准接受一线化疗护理标准治疗期间，已确认疾病进展。

   队列 2C：无法切除的局部晚期/转移性疾病的初治患者。

3. 受试者必须患有 RECIST 1.1 可测量的疾病。 根据 RECIST v1.1 至少有 1 个单维可测量目标病变用于研究第二部分扩展队列。
4. 受试者必须年满 18 岁。
5. 受试者的东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态必须为 0 或 1。预期寿命≥3 个月。
6. 受试者必须具有足够的器官功能。
7. 具有生育潜力的女性血清 β 人绒毛膜促性腺激素 (β -HCG) 妊娠试验必须呈阴性。

排除标准：

1. 第二部分队列 2A：由于先前的抗 PD-1/PD-L1 和有或没有 CTLA-4 联合治疗与不可切除/转移性黑色素瘤受试者相关的危及生命的毒性或治疗中断的历史。
2. 受试者不得患有其他活动性侵袭性恶性肿瘤。
3. 以前接触过 TNFR，例如抗 CD137、OX40、CD27 和 CD357 抗体。
4. 在研究治疗的首次给药前，受试者不得在 4 周或 5 个半衰期（以较短者为准）内接受过任何抗癌治疗或其他研究药物。
5. 既往免疫治疗导致 ≥ 3 级免疫相关不良事件史的受试者。
6. 对单克隆抗体及其赋形剂具有临床显着敏感性或过敏史，或已知对中国仓鼠卵巢细胞产生的抗体过敏，研究者认为这表明对 YH003 或 Toripalimab 不良超敏反应的可能性增加。 还有对 Nap-紫杉醇和/或吉西他滨的严重超敏反应史。
7. 原发性中枢神经系统 (CNS) 恶性肿瘤或有症状的 CNS 转移。
8. 需要皮质类固醇或当前肺炎的（非感染性）肺炎病史，或间质性肺病病史。
9. 受试者不得有已知或怀疑的自身免疫性疾病病史，包括但不限于炎症性肠病、乳糜泻、Wegner 综合征、桥本综合征、系统性红斑狼疮、硬皮病、结节病或自身免疫性肝炎，首次发病后 3 年内研究治疗的剂量。
10. 临床上不受控制的并发疾病，包括持续或活动性感染、活动性凝血病、不受控制的糖尿病、会限制对研究要求的依从性的精神疾病以及需要全身治疗的其他严重医学疾病。
11. 严重的心血管疾病，包括有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏协会 III 级或 IV 级）、不稳定型心绞痛、不受控制的高血压、心律失常、6 个月内的心肌梗塞病史或 3 个月内的动脉血栓栓塞事件和肺栓塞病史第一剂研究药物。
12. 基线时 QTc > 450 毫秒；没有会延长 QT 间期的伴随药物；无长QT综合征家族史。
13. 受试者不得患有人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎或丙型肝炎的活动性感染。
14. 受试者不得有原发性免疫缺陷病史。
15. 来自流行区的受试者将专门接受结核病筛查。 患有活动性结核病的受试者被排除在外。
16. 在 YH003 首次给药后的 4 周内，受试者不得同时或事先使用免疫抑制剂。
17. 在进入研究前 4 周内进行过大手术，在 YH003 首次给药前 2 周内进行过小手术。
18. 受试者不得在首次接种 YH003 之前的 28 天内接受过减毒活疫苗，并且受试者（如果入组）不应在研究期间或最后一剂 YH003 后的 180 天内接种活疫苗。