Studie k hodnocení YH003 v kombinaci s toripalimabem (Anti-PD-1 mAb) u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty musí mít schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochoten jej podepsat.

2. Část I Eskalace dávky:

   Mít histologicky pokročilý nebo cytologicky potvrzený solidní nádor. Progrese po léčbě alespoň jednou standardní terapií nebo nesnášenlivost standardní terapie.

   Část II rozšíření dávky:

   Kohorta 2A: Histologicky nebo cytologicky potvrzený neresekovatelný nebo metastazující melanom, u kterého bylo potvrzeno progresivní onemocnění během léčby anti-PD-1/PD-L1 terapií s nebo bez další terapie CTLA-4. Subjekty s aktivační mutací BRAF mohly před terapií anti-PD-1/PD-L1 také dostávat režim inhibitoru BRAF a/nebo inhibitoru MEK.

   Skupina 2B, 2C: Subjekt má histologicky nebo cytologicky doloženou diagnózu duktálního adenokarcinomu slinivky břišní s neresekabilním lokálně pokročilým/metastatickým onemocněním. Skupina 2B: měl potvrzené progresivní onemocnění během léčby první linií standardní chemoterapie podle místního standardu.

   Kohorta 2C: dosud neléčená neresekabilní lokálně pokročilé/metastatické onemocnění.

3. Subjekt musí mít měřitelnou nemoc podle RECIST 1.1. Alespoň 1 jednorozměrná měřitelná cílová léze na RECIST v1.1 pro expanzní kohorty studie podle části II.
4. Subjekty musí být starší 18 let.
5. Subjekty musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1. Předpokládaná délka života ≥3 měsíce.
6. Subjekty musí mít odpovídající orgánovou funkci.
7. Ženy s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test na beta lidský choriový gonadotropin (β-HCG).

Kritéria vyloučení:

1. Část II Kohorta 2A: Historie život ohrožující toxicity nebo přerušení léčby kvůli předchozí léčbě anti-PD-1/PD-L1 a s nebo bez kombinované léčby CTLA-4 u subjektů s neresekovatelným/metastatickým melanomem.
2. Subjekty nesmí mít jinou aktivní invazivní malignitu.
3. Předchozí expozice TNFR, jako jsou protilátky anti-CD137, OX40, CD27 a CD357.
4. Subjekty nesměly dostat žádnou protirakovinnou terapii nebo jinou zkoumanou látku během 4 týdnů nebo 5 poločasů před první dávkou studijní léčby, podle toho, který z nich je kratší.
5. Subjekty s anamnézou imunitně podmíněných nežádoucích účinků ≥ 3. stupně byly výsledkem předchozí imunoterapie.
6. Anamnéza klinicky významné citlivosti nebo alergie na monoklonální protilátky a jejich pomocné látky nebo známé alergie na protilátky produkované z buněk vaječníků čínského křečka, což podle názoru zkoušejícího naznačuje zvýšený potenciál nežádoucí hypersenzitivity na YH003 nebo Toripalimab. Rovněž anamnéza těžké hypersenzitivní reakce na nap-paclitaxel a/nebo gemcitabin.
7. Primární malignity centrálního nervového systému (CNS) nebo symptomatické metastázy CNS.
8. Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala kortikosteroidy nebo současná pneumonitida, nebo intersticiální plicní onemocnění v anamnéze.
9. Subjekty nesmí mít známou nebo suspektní anamnézu autoimunitní poruchy, včetně mimo jiné zánětlivého onemocnění střev, celiakie, Wegnerova syndromu, Hashimotova syndromu, systémového lupus erythematodes, sklerodermie, sarkoidózy nebo autoimunitní hepatitidy do 3 let od první dávka studijní léčby.
10. Klinicky nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně probíhající nebo aktivní infekce, aktivní koagulopatie, nekontrolovaný diabetes, psychiatrické onemocnění, které by omezovalo shodu s požadavky studie, a další závažná onemocnění vyžadující systémovou terapii.
11. Těžké kardiovaskulární onemocnění včetně symptomatického městnavého srdečního selhání (třída III nebo IV New York Heart Association), nestabilní angina pectoris, nekontrolovaná hypertenze, srdeční arytmie, anamnéza infarktu myokardu do 6 měsíců nebo anamnéza arteriální tromboembolické příhody a plicní embolie do 3 měsíců po první dávka zkoumané látky.
12. QTc > 450 ms na začátku; žádné souběžné léky, které by prodlužovaly QT interval; žádná rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu.
13. Subjekty nesmí mít aktivní infekci virem lidské imunodeficience (HIV), hepatitidou B nebo hepatitidou C.
14. Subjekty nesmí mít v anamnéze primární imunodeficienci.
15. Subjekty z endemické oblasti budou speciálně vyšetřeny na tuberkulózu. Jedinci s aktivní tuberkulózou jsou vyloučeni.
16. Subjekty nesmí dostávat souběžné nebo předchozí použití imunosupresivní látky během 4 týdnů od první dávky YH003.
17. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před vstupem do studie a menší chirurgický zákrok do 2 týdnů před první dávkou YH003.
18. Subjekty nesměly dostat živou atenuovanou vakcínu během 28 dnů před první dávkou YH003 a jedinci, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živé vakcíny během studie nebo 180 dnů po poslední dávce YH003.