En undersøgelse til evaluering af YH003 i kombination med Toripalimab (Anti-PD-1 mAb) hos forsøgspersoner med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersoner skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

2. Del I dosiseskalering:

   Har histologisk fremskreden eller cytologisk bekræftet solid tumor. Har udviklet sig efter behandling med mindst én standardbehandling eller intolerant over for standardterapien.

   Del II dosisudvidelse:

   Kohorte 2A: Histologisk eller cytologisk bekræftet inoperabelt eller metastatisk melanom, der havde bekræftet progressiv sygdom under behandling med en anti-PD-1/PD-L1-terapi med eller uden yderligere CTLA-4-terapi. Forsøgspersoner med BRAF-aktiverende mutation kunne også have modtaget et BRAF-hæmmer- og/eller MEK-hæmmerregime før anti-PD-1/PD-L1-behandling.

   Kohorte 2B, 2C: Forsøgspersonen har histologisk eller cytologisk dokumenteret diagnose af pancreas duktalt adenokarcinom med inoperabel lokalt fremskreden/metastatisk sygdom. Kohorte 2B: havde bekræftet progressiv sygdom under behandling med førstelinjebehandling af kemoterapi efter lokal standard.

   Kohorte 2C: behandlingsnaiv for uoperabel lokalt fremskreden/metastatisk sygdom.

3. Forsøgsperson skal have målbar sygdom ved RECIST 1.1. Mindst 1 unidimensional målbar mållæsion pr. RECIST v1.1 for udvidelseskohorter, del II af undersøgelse.
4. Forsøgspersoner skal være 18 år eller ældre.
5. Forsøgspersoner skal have en præstationsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1. Forventet levetid ≥3 måneder.
6. Forsøgspersonerne skal have tilstrækkelig organfunktion.
7. Kvinder med reproduktionspotentiale skal have negativ serum beta human choriongonadotropin (β -HCG) graviditetstest.

Ekskluderingskriterier:

1. Del II Kohorte 2A: Anamnese med livstruende toksicitet eller behandlingsophør på grund af relateret til tidligere anti-PD-1/PD-L1 og med eller uden CTLA-4 kombinationsbehandling for forsøgspersoner med uoperabelt/metastatisk melanom.
2. Forsøgspersoner må ikke have en anden aktiv invasiv malignitet.
3. Tidligere eksponering for TNFR såsom anti-CD137, OX40, CD27 og CD357 antistoffer.
4. Forsøgspersoner må ikke have modtaget anticancerterapi eller et andet forsøgsmiddel inden for de kortere 4 uger eller 5 halveringstider før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
5. Forsøgspersoner med en anamnese med ≥ Grad 3 immunrelaterede bivirkninger var et resultat af tidligere immunterapi.
6. Anamnese med klinisk signifikant følsomhed eller allergi over for monoklonale antistoffer og deres hjælpestoffer eller kendte allergier over for antistoffer produceret fra kinesisk hamster-ovarieceller, hvilket efter investigators opfattelse tyder på et øget potentiale for en uønsket overfølsomhed over for YH003 eller Toripalimab. Også anamnese med svær overfølsomhedsreaktion over for Nap-paclitaxel og/eller gemcitabin.
7. Maligniteter i primært centralnervesystem (CNS) eller symptomatiske CNS-metastaser.
8. Anamnese med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede kortikosteroider eller nuværende pneumonitis, eller historie med interstitiel lungesygdom.
9. Forsøgspersoner må ikke have en kendt eller mistænkt historie med en autoimmun lidelse, herunder men ikke begrænset til inflammatorisk tarmsygdom, cøliaki, Wegner syndrom, Hashimoto syndrom, systemisk lupus erythematosus, sklerodermi, sarkoidose eller autoimmun hepatitis, inden for 3 år efter den første dosis af studiebehandling.
10. Klinisk ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder en igangværende eller aktiv infektion, aktiv koagulopati, ukontrolleret diabetes, psykiatrisk sygdom, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskravene og andre alvorlige medicinske sygdomme, der kræver systemisk behandling.
11. Alvorlig kardiovaskulær sygdom, herunder symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse III eller IV), ustabil angina, ukontrolleret hypertension, hjertearytmi, en anamnese med myokardieinfarkt inden for 6 måneder eller en historie med arteriel tromboembolisk hændelse og lungeemboli inden for 3 måneder efter den første dosis af forsøgsmiddel.
12. QTc > 450 ms ved baseline; ingen samtidig medicin, der ville forlænge QT-intervallet; ingen familiehistorie med langt QT-syndrom.
13. Forsøgspersoner må ikke have aktiv infektion af humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B eller hepatitis C.
14. Forsøgspersoner må ikke have en historie med primær immundefekt.
15. Forsøgspersoner fra endemisk område vil blive specifikt screenet for tuberkulose. Personer med aktiv tuberkulose er udelukket.
16. Forsøgspersoner må ikke få samtidig eller tidligere brug af et immunsuppressivt middel inden for 4 uger efter den første dosis af YH003.
17. Større operation inden for 4 uger før studiestart og mindre operation inden for 2 uger før den første dosis af YH003.
18. Forsøgspersoner må ikke have modtaget en levende svækket vaccine inden for 28 dage før den første dosis af YH003, og forsøgspersoner, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vacciner under undersøgelsen eller i 180 dage efter den sidste dosis af YH003.