Uno studio per valutare YH003 in combinazione con Toripalimab (anti-PD-1 mAb) in soggetti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. I soggetti devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

2. Escalation della dose della parte I:

   Avere un tumore solido istologicamente avanzato o confermato citologicamente. Sono progrediti dopo il trattamento con almeno una terapia standard o sono intolleranti alla terapia standard.

   Parte II espansione della dose:

   Coorte 2A: melanoma non resecabile o metastatico confermato istologicamente o citologicamente con malattia progressiva confermata durante il trattamento con una terapia anti-PD-1/PD-L1 con o senza terapia aggiuntiva con CTLA-4. I soggetti con mutazione attivante BRAF potrebbero aver ricevuto anche un regime con inibitore BRAF e/o inibitore MEK prima della terapia anti-PD-1/PD-L1.

   Coorte 2B, 2C: il soggetto ha una diagnosi documentata istologicamente o citologicamente di adenocarcinoma del dotto pancreatico con malattia localmente avanzata/metastatica non resecabile.

   Coorte 2C: naïve al trattamento per malattia localmente avanzata/metastatica non resecabile.

3. Il soggetto deve avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1. Almeno 1 lesione target misurabile unidimensionale secondo RECIST v1.1 per le coorti di espansione della Parte II dello studio.
4. I soggetti devono avere almeno 18 anni.
5. I soggetti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1. Aspettativa di vita ≥3 mesi.
6. I soggetti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi.
7. Le donne in età fertile devono risultare negative al test di gravidanza per gonadotropina corionica umana beta sierica (β-HCG).

Criteri di esclusione:

1. Parte II Coorte 2A: storia di tossicità pericolosa per la vita o interruzione del trattamento a causa di un precedente trattamento di combinazione anti-PD-1/PD-L1 e con o senza CTLA-4 per soggetti con melanoma non resecabile/metastatico.
2. I soggetti non devono avere un'altra neoplasia invasiva attiva.
3. Precedente esposizione a TNFR come anticorpi anti-CD137, OX40, CD27 e CD357.
4. I soggetti non devono aver ricevuto alcuna terapia antitumorale o un altro agente sperimentale entro il più breve di 4 settimane o 5 emivite prima della prima dose del trattamento in studio.
5. Soggetti con una storia di eventi avversi immuno-correlati di Grado ≥ 3 risultanti da una precedente immunoterapia.
6. Storia di sensibilità o allergia clinicamente significativa agli anticorpi monoclonali e ai loro eccipienti o allergie note agli anticorpi prodotti da cellule ovariche di criceto cinese, che secondo l'opinione dello sperimentatore suggerisce un aumento del potenziale di ipersensibilità avversa a YH003 o Toripalimab. Anche anamnesi di grave reazione di ipersensibilità a Nap-paclitaxel e/o gemcitabina.
7. Neoplasie primarie del sistema nervoso centrale (SNC) o metastasi sintomatiche del SNC.
8. Storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto corticosteroidi o polmonite in corso, o storia di malattia polmonare interstiziale.
9. I soggetti non devono avere una storia nota o sospetta di una malattia autoimmune, inclusa ma non limitata a malattia infiammatoria intestinale, malattia celiaca, sindrome di Wegner, sindrome di Hashimoto, lupus eritematoso sistemico, sclerodermia, sarcoidosi o epatite autoimmune, entro 3 anni dal primo dose del trattamento in studio.
10. Malattia intercorrente clinicamente non controllata, inclusa un'infezione in corso o attiva, coagulopatia attiva, diabete non controllato, malattia psichiatrica che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio e altre gravi malattie mediche che richiedono terapie sistemiche.
11. Grave malattia cardiovascolare inclusa insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe New York Heart Association III o IV), angina instabile, ipertensione incontrollata, aritmia cardiaca, storia di infarto del miocardio entro 6 mesi o storia di evento tromboembolico arterioso ed embolia polmonare entro 3 mesi la prima dose di agente sperimentale.
12. QTc > 450 ms al basale; nessun farmaco concomitante che prolungherebbe l'intervallo QT; nessuna storia familiare di sindrome del QT lungo.
13. I soggetti non devono avere un'infezione attiva del virus dell'immunodeficienza umana (HIV), dell'epatite B o dell'epatite C.
14. I soggetti non devono avere una storia di immunodeficienza primaria.
15. I soggetti provenienti da aree endemiche saranno specificamente sottoposti a screening per la tubercolosi. Sono esclusi i soggetti con tubercolosi attiva.
16. I soggetti non devono ricevere l'uso concomitante o precedente di un agente immunosoppressore entro 4 settimane dalla prima dose di YH003.
17. Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio e Chirurgia minore entro 2 settimane prima della prima dose di YH003.
18. I soggetti non devono aver ricevuto un vaccino vivo attenuato entro 28 giorni prima della prima dose di YH003 e i soggetti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante lo studio o per 180 giorni dopo l'ultima dose di YH003.