Um estudo para avaliar YH003 em combinação com toripalimabe (Anti-PD-1 mAb) em indivíduos com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

1. Os sujeitos devem ter a capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

2. Escalada da dose da parte I:

   Ter tumor sólido avançado histologicamente ou confirmado citologicamente. Progrediu após o tratamento com pelo menos uma terapia padrão ou intolerante à terapia padrão.

   Expansão da dose da Parte II:

   Coorte 2A: Melanoma irressecável ou metastático confirmado histologicamente ou citologicamente que tinha doença progressiva confirmada durante o tratamento com uma terapia anti-PD-1/PD-L1 com ou sem terapia CTLA-4 adicional. Indivíduos com mutação ativadora de BRAF também podem ter recebido um inibidor de BRAF e/ou regime de inibidor de MEK antes da terapia anti-PD-1/PD-L1.

   Coorte 2B, 2C: Sujeito tem diagnóstico documentado histológica ou citologicamente de adenocarcinoma ductal pancreático com doença localmente avançada/metastática não ressecável Coorte 2B: tinha doença progressiva confirmada durante o tratamento com padrão de tratamento de primeira linha de quimioterapia de acordo com o padrão local.

   Coorte 2C: virgens de tratamento para doença localmente avançada/metastática irressecável.

3. O sujeito deve ter doença mensurável por RECIST 1.1. Pelo menos 1 lesão-alvo mensurável unidimensional por RECIST v1.1 para coortes de expansão do estudo Parte II.
4. Os indivíduos devem ter 18 anos ou mais.
5. Os indivíduos devem ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. Expectativa de vida ≥3 meses.
6. Os indivíduos devem ter função de órgão adequada.
7. Mulheres com potencial reprodutivo devem ter teste de gravidez negativo para beta gonadotrofina coriônica humana (β-HCG).

Critério de exclusão:

1. Parte II Coorte 2A: Histórico de toxicidade com risco de vida ou descontinuação do tratamento devido a anti-PD-1/PD-L1 anterior e com ou sem tratamento combinado de CTLA-4 para indivíduos com melanoma irressecável/metastático.
2. Os indivíduos não devem ter outra malignidade invasiva ativa.
3. Exposição prévia a TNFR, como anticorpos anti-CD137, OX40, CD27 e CD357.
4. Os indivíduos não devem ter recebido nenhuma terapia anticancerígena ou outro agente experimental dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
5. Indivíduos com histórico de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico de grau ≥ 3 resultaram de imunoterapia anterior.
6. História de sensibilidade clinicamente significativa ou alergia a anticorpos monoclonais e seus excipientes ou alergias conhecidas a anticorpos produzidos a partir de células de ovário de hamster chinês, que na opinião do investigador sugere um potencial aumentado para uma hipersensibilidade adversa a YH003 ou toripalimabe. Também história de reação de hipersensibilidade grave a Nap-paclitaxel e/ou gemcitabina.
7. Malignidades primárias do sistema nervoso central (SNC) ou metástases sintomáticas do SNC.
8. História de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de corticosteróides ou pneumonite atual, ou história de doença pulmonar intersticial.
9. Os indivíduos não devem ter histórico conhecido ou suspeito de doença autoimune, incluindo, entre outros, doença inflamatória intestinal, doença celíaca, síndrome de Wegner, síndrome de Hashimoto, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, sarcoidose ou hepatite autoimune, dentro de 3 anos após o primeiro dose do tratamento do estudo.
10. Doença intercorrente clinicamente não controlada, incluindo uma infecção ativa ou em curso, coagulopatia ativa, diabetes não controlada, doença psiquiátrica que limitaria o cumprimento dos requisitos do estudo e outras doenças médicas graves que requerem terapias sistêmicas.
11. Doença cardiovascular grave, incluindo insuficiência cardíaca congestiva sintomática (classe III ou IV da New York Heart Association), angina instável, hipertensão não controlada, arritmia cardíaca, história de infarto do miocárdio nos últimos 6 meses ou história de evento tromboembólico arterial e embolia pulmonar nos 3 meses seguintes a primeira dose do agente experimental.
12. QTc > 450 ms na linha de base; sem medicações concomitantes que prolongassem o intervalo QT; sem história familiar de síndrome do QT longo.
13. Os indivíduos não devem ter infecção ativa do vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou hepatite C.
14. Os indivíduos não devem ter histórico de imunodeficiência primária.
15. Indivíduos de área endêmica serão triados especificamente para tuberculose. Indivíduos com tuberculose ativa são excluídos.
16. Os indivíduos não devem receber uso concomitante ou anterior de um agente imunossupressor dentro de 4 semanas após a primeira dose de YH003.
17. Grande cirurgia dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo e Pequena cirurgia dentro de 2 semanas antes da primeira dose de YH003.
18. Os indivíduos não devem ter recebido uma vacina viva atenuada dentro de 28 dias antes da primeira dose de YH003, e os indivíduos, se inscritos, não devem receber vacinas vivas durante o estudo ou por 180 dias após a última dose de YH003.