Eine Studie zur Untersuchung der Wirkung einer leichten und mäßigen Leberfunktionsstörung auf die Sicherheit und Verträglichkeit von Fezolinetant im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Leberfunktion

Einschlusskriterien:

• Das Subjekt hat einen Body-Mass-Index (BMI)-Bereich von 18,5 bis 36,0 kg/m^2, einschließlich, und wiegt beim Screening mindestens 50 kg.

• Weibliche Testperson ist nicht schwanger und mindestens eine der folgenden Bedingungen trifft zu:

  • Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP)
  • WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien für mindestens 30 Tage vor Tag -1 bis mindestens 30 Tage nach der IP-Verabreichung zu befolgen.
• Weibliche Probanden müssen zustimmen, ab dem Screening und während des gesamten Studienzeitraums und für 30 Tage nach der IP-Verabreichung nicht zu stillen.
• Weibliche Probanden dürfen ab der ersten IP-Dosis und während des gesamten Studienzeitraums und für 30 Tage nach der IP-Verabreichung keine Eizellen spenden.
• Der Proband erklärt sich damit einverstanden, während der Teilnahme an der vorliegenden Studie nicht an einer anderen Interventionsstudie teilzunehmen.

Zusätzliches Kriterium für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

• Das Subjekt hat eine leichte (Child-Pugh-Klassifikation Klasse A, Score 5 oder 6) oder mittelschwere (Child-Pugh-Klassifikation Klasse B, Score 7 bis 9) Leberfunktionsstörung.

Ausschlusskriterien:

• Das Subjekt hat innerhalb von 28 Tagen oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor Tag -1 eine Prüftherapie erhalten.
• Der Proband hat einen Zustand, der den Probanden für die Studienteilnahme ungeeignet macht.
• Weibliches Subjekt, das innerhalb von sechs Monaten vor dem Screening schwanger war oder innerhalb von drei Monaten vor dem Screening stillte.
• Das Subjekt hat eine bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegenüber Fezolinetant oder irgendwelchen Bestandteilen der verwendeten Formulierung.
• Das Subjekt hatte zuvor eine Exposition mit Fezolinetant.
• Das Subjekt hat in den drei Monaten zuvor einen Induktor von Cytochrom P450 (CYP) 1A2 oder Inhibitoren von CYP 1A2 in den zwei Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Inhibitors, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Tag -1 verwendet.
• Das Subjekt hat vor der IP-Verabreichung eine klinisch signifikante Vorgeschichte von allergischen Zuständen (einschließlich Arzneimittelallergien, Asthma, Ekzeme oder anaphylaktische Reaktionen, aber ausgenommen unbehandelte, asymptomatische, saisonale Allergien).
• Das Subjekt hat/hatte eine fieberhafte Erkrankung oder eine symptomatische, virale (ausgenommen chronische Hepatitis B und C), bakterielle (einschließlich Infektion der oberen Atemwege) oder Pilzinfektion (nicht kutan) innerhalb einer Woche vor Tag -1.
• Das Subjekt hat innerhalb von sechs Monaten vor dem Screening geraucht, tabakhaltige Produkte und Nikotin oder nikotinhaltige Produkte (z. B. elektronische Dämpfe) verwendet oder das Subjekt wird beim Screening oder am Tag -1 positiv auf Cotinin getestet.
• Das Subjekt hatte einen signifikanten Blutverlust, hat innerhalb von sieben Tagen vor Tag -1 ≥ 1 Einheit (450 ml) Vollblut oder gespendetes Plasma gespendet und/oder innerhalb von 60 Tagen eine Transfusion von Blut oder Blutprodukten erhalten.
• Der Proband ist ein Mitarbeiter von Astellas, der studienbezogenen Auftragsforschungsorganisationen (CROs) oder der klinischen Einheit.
• Das Subjekt hat am Tag -1 einen Kreatininspiegel außerhalb der normalen Grenzen. In diesem Fall kann die Prüfung einmal wiederholt werden.

Zusätzliche Kriterien für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

• Das Subjekt hat eine Vorgeschichte oder Hinweise auf klinisch signifikante kardiovaskuläre, gastrointestinale, endokrinologische, hämatologische, immunologische, metabolische, dermatologische, psychiatrische, renale und/oder andere schwere Erkrankungen oder Malignitäten, die nicht mit dem aktuellen Krankheitszustand zusammenhängen.
• Das Subjekt hat innerhalb von drei Monaten vor dem Screening in der Vergangenheit > 7 Einheiten alkoholische Getränke pro Woche konsumiert oder innerhalb eines Jahres vor dem Screening eine Vorgeschichte von Alkoholismus oder Drogen- / Chemikalien- / Substanzmissbrauch (Hinweis: 1 Einheit = 12 Unzen Bier, 4 Unzen Wein, 1 Unze Spirituosen/Schnaps) oder der Proband wird beim Screening oder am Tag -1 positiv auf Alkohol getestet.
• Das Subjekt hat einen mittleren Puls < 45 oder > 90 Schläge pro Minute (bpm); mittlerer systolischer Blutdruck (SBP) > 160 Millimeter Quecksilbersäule (mmHg); mittlerer diastolischer Blutdruck (DBP) > 100 mmHg (Messungen wurden dreifach durchgeführt, nachdem das Subjekt mindestens fünf Minuten lang in Rückenlage ruhte; der Puls wird automatisch gemessen) am Tag -1. Wenn der mittlere Blutdruck die oben genannten Grenzen überschreitet, kann eine zusätzliche Dreifachbestimmung durchgeführt werden.
• Das Subjekt hat ein mittleres korrigiertes QT-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) von > 480 Millisekunden (ms) an Tag -1. Wenn das mittlere QTcF die oben genannten Grenzen überschreitet, kann ein zusätzliches Dreifach-Elektrokardiogramm (EKG) erstellt werden.
• Das Subjekt hat innerhalb von drei Monaten vor Tag -1 irgendwelche Missbrauchsdrogen (Amphetamine, Barbiturate, Benzodiazepine, Cannabinoide, Kokain und/oder Opiate) konsumiert oder das Subjekt wurde positiv auf Missbrauchsdrogen getestet (Amphetamine, Barbiturate, Benzodiazepine, Cannabinoide, Kokain und Opiate) beim Screening oder am Tag -1, es sei denn, der positive Test ist auf den Gebrauch verschreibungspflichtiger Medikamente zurückzuführen, der vom Hauptprüfarzt und Sponsor genehmigt wurde.
• Das Subjekt hat einen positiven serologischen Test auf Hepatitis-A-Virus (HAV) -Antikörper (Immunglobulin M [IgM]) oder Antikörper gegen das humane Immunschwächevirus (HIV) Typ 1 und / oder Typ 2 beim Screening.
• Das Subjekt hat eine schwankende oder sich schnell verschlechternde Leberfunktion, wie durch stark variierende oder sich verschlechternde klinische und/oder Laborzeichen einer Leberfunktionsstörung innerhalb des Screeningzeitraums angezeigt (z. B. fortgeschrittener Aszites, Aszitesinfektion, Fieber, aktive gastrointestinale Blutung).
• Probanden, die in den zwei Wochen vor dem Screening eine Änderung des Dosierungsschemas medizinisch erforderlicher Medikamente hatten (erlaubte begleitende Medikationen) und/oder Probanden, bei denen es während der Studie wahrscheinlich zu Dosisänderungen kommt (geringfügige Dosisänderungen sind zulässig). Vereinbarung mit dem Sponsor) und/oder der Proband hat in den drei Wochen vor der Aufnahme in die klinische Einheit nicht zugelassene Begleitmedikation(en) eingenommen (nicht zugelassene Begleitmedikationen umfassen alle bekannten hepatischen Enzymverändernden Mittel oder Verbindungen, von denen bekannt ist, dass sie den Stoffwechsel einschränken, Vitamine, Hormone Verhütungsmittel, Hormonersatztherapie [HET] und natürliche und pflanzliche Heilmittel, z. B. Johanniskraut).
• Das Subjekt hat ein hepatozelluläres Karzinom oder eine akute Lebererkrankung, die durch eine Infektion oder Arzneimitteltoxizität verursacht wird.
• Das Subjekt hat eine schwere portale Hypertonie oder chirurgische portosystemische Shunts, einschließlich transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunts.
• Das Subjekt hat eine biliäre Leberzirrhose, Gallenobstruktion oder eine andere Ursache für eine Leberfunktionsstörung, die nicht mit einer Parenchymstörung und/oder einer Lebererkrankung zusammenhängt.
• Das Subjekt hat Anzeichen einer signifikanten hepatischen Enzephalopathie (hepatische Enzephalopathie Grad ≥ 2).
• Das Subjekt hat schweren Aszites und/oder Pleuraerguss.
• Das Subjekt hat in den letzten sechs Monaten vor dem Screening eine Ösophagus- / Magenvarizenblutung, es sei denn, es wurde ein Band angelegt.
• Das Subjekt hat einen Thrombozytenwert unter 40 × 10^9 pro Liter und/oder Hämoglobin < 90 Gramm pro Liter.
• Das Subjekt hat eine frühere Lebertransplantation.

Zusätzliche Kriterien für gesunde Probanden mit normaler Leberfunktion:

• Das Subjekt hat einen der Leberfunktionstests (alkalische Phosphatase [ALP], Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST] und Gesamtbilirubin [TBL]) ≥ 1,5 × die Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder das international normalisierte Verhältnis (INR ) > 1,1 an Tag -1. In diesem Fall kann die Prüfung einmal wiederholt werden.
• Das Subjekt hat eine Vorgeschichte oder Hinweise auf eine klinisch signifikante kardiovaskuläre, gastrointestinale, endokrinologische, hämatologische, hepatische, immunologische, metabolische, urologische, pulmonale, neurologische, dermatologische, psychiatrische, renale und/oder andere schwere Erkrankung oder Malignität.
• Das Subjekt hat innerhalb von sechs Monaten vor dem Screening in der Vorgeschichte > 7 Einheiten alkoholischer Getränke pro Woche konsumiert oder hat innerhalb von zwei Jahren vor dem Screening eine Vorgeschichte von Alkoholismus oder Drogen- / Chemikalien- / Substanzmissbrauch (Hinweis: 1 Einheit = 12 Unzen Bier, 4 Unzen Wein, 1 Unze Spirituosen/Schnaps) oder der Proband wird beim Screening oder am Tag -1 positiv auf Alkohol getestet.
• Das Subjekt weist nach der körperlichen Untersuchung, dem EKG und den protokolldefinierten klinischen Labortests beim Screening oder am Tag -1 eine klinisch signifikante Anomalie auf.
• Das Subjekt hat einen mittleren Puls < 45 oder > 90 bpm; mittlerer Blutdruck > 140 mmHg; mittlerer DBP > 90 mmHg (Messungen wurden dreifach durchgeführt, nachdem die Testperson mindestens fünf Minuten lang in Rückenlage ruhte; der Puls wird automatisch gemessen) am Tag -1. Wenn der mittlere Blutdruck die oben genannten Grenzen überschreitet, kann eine zusätzliche Dreifachbestimmung durchgeführt werden.
• Das Subjekt hat an Tag -1 ein mittleres QTcF von > 450 ms. Wenn das mittlere QTcF die oben genannten Grenzen überschreitet, kann ein zusätzliches Dreifach-EKG aufgenommen werden.
• Das Subjekt hat in den zwei Wochen vor der IP-Verabreichung verschreibungspflichtige oder nicht verschreibungspflichtige Medikamente (einschließlich Vitamine, hormonelle Kontrazeptiva, HRT und natürliche und pflanzliche Heilmittel, z. B. Johanniskraut) eingenommen, mit Ausnahme der gelegentlichen Einnahme von Paracetamol (bis zu 2 g/ Tag) und topische dermatologische Produkte, einschließlich Kortikosteroidprodukte.
• Das Subjekt hat innerhalb von drei Monaten vor Tag -1 irgendwelche Missbrauchsdrogen (Amphetamine, Barbiturate, Benzodiazepine, Cannabinoide, Kokain und/oder Opiate) konsumiert oder das Subjekt wurde positiv auf Missbrauchsdrogen getestet (Amphetamine, Barbiturate, Benzodiazepine, Cannabinoide, Kokain und Opiate) beim Screening oder am Tag -1.
• Das Subjekt hat einen positiven serologischen Test auf HAV-Antikörper (IgM), Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Hepatitis-C-Virus-Antikörper oder Antikörper gegen HIV Typ 1 und/oder Typ 2 beim Screening.