Studie zkoumající vliv mírného a středně těžkého poškození jater na bezpečnost a snášenlivost fezolinetantu ve srovnání s účastníky s normální funkcí jater

Kritéria pro zařazení:

• Subjekt má index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 18,5 až 36,0 kg/m^2 včetně a při screeningu váží alespoň 50 kg.

• Žena není těhotná a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

  • Není žena ve fertilním věku (WOCBP)
  • WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude řídit pokyny pro antikoncepci po dobu nejméně 30 dnů před dnem -1 až nejméně 30 dnů po podání IP.
• Žena musí souhlasit s tím, že nebude kojit počínaje screeningem a během období studie a po dobu 30 dnů po IP podání.
• Žena nesmí darovat vajíčka počínaje první dávkou IP a během období studie a po dobu 30 dnů po IP podání.
• Subjekt souhlasí s tím, že se nebude účastnit jiné intervenční studie, zatímco se účastní této studie.

Další kritérium pro subjekty s poruchou funkce jater:

• Subjekt má mírné (Child-Pugh klasifikace třída A, skóre 5 nebo 6) nebo středně těžké (Child-Pugh klasifikace třída B, skóre 7 až 9) jaterní poškození.

Kritéria vyloučení:

• Subjekt dostal jakoukoli zkoumanou terapii během 28 dnů nebo pěti poločasů, podle toho, co je delší, před dnem -1.
• Předmět má jakoukoli podmínku, která činí předmět nevhodným pro studijní účast.
• Žena, která byla těhotná během šesti měsíců před screeningem nebo kojila během tří měsíců před screeningem.
• Subjekt má známou nebo předpokládanou přecitlivělost na fezolinetant nebo jakoukoli složku použitého přípravku.
• Subjekt byl v minulosti vystaven fezolinetantu.
• Subjekt použil jakýkoli induktor cytochromu P450 (CYP) 1A2 během tří měsíců před nebo inhibitory CYP 1A2 během dvou týdnů nebo pěti poločasů inhibitoru, podle toho, co je delší, před dnem -1.
• Subjekt má jakoukoli klinicky významnou anamnézu alergických stavů (včetně lékových alergií, astmatu, ekzému nebo anafylaktických reakcí, ale s výjimkou neléčených, asymptomatických, sezónních alergií) před IP podáním.
• Subjekt má/měl horečnaté onemocnění nebo symptomatickou, virovou (kromě chronické hepatitidy B a C), bakteriální (včetně infekce horních cest dýchacích) nebo plísňovou (nekutánní) infekci během jednoho týdne před dnem -1.
• Subjekt kouřil, užíval produkty obsahující tabák a nikotin nebo produkty obsahující nikotin (např. elektronické výpary) během šesti měsíců před screeningem nebo subjekt testoval pozitivně na kotinin při screeningu nebo v den -1.
• Subjekt měl významnou ztrátu krve, daroval ≥ 1 jednotku (450 ml) plné krve nebo darované plazmy během sedmi dnů před dnem -1 a/nebo dostal transfuzi jakékoli krve nebo krevních produktů během 60 dnů.
• Subjekt je zaměstnancem Astellas, organizací smluvního výzkumu souvisejících se studiem (CRO) nebo klinické jednotky.
• Subjekt má hladinu kreatininu mimo normální limity v den -1. V takovém případě lze hodnocení jednou opakovat.

Další kritéria pro subjekty s poruchou funkce jater:

• Subjekt má jakoukoli anamnézu nebo důkaz jakéhokoli klinicky významného kardiovaskulárního, gastrointestinálního, endokrinologického, hematologického, imunologického, metabolického, dermatologického, psychiatrického, renálního a/nebo jiného závažného onemocnění nebo malignity, které nesouvisí se současným stavem onemocnění.
• Subjekt měl v anamnéze konzumaci > 7 jednotek alkoholických nápojů týdně během tří měsíců před screeningem nebo měl v anamnéze alkoholismus nebo zneužívání drog/chemikálií/látek během jednoho roku před screeningem (poznámka: 1 jednotka = 12 uncí piva, 4 unce vína, 1 unce lihoviny/tvrdého likéru) nebo testovaný subjekt je pozitivní na alkohol při screeningu nebo v den -1.
• Subjekt má průměrný puls < 45 nebo > 90 tepů za minutu (bpm); střední systolický krevní tlak (SBP) > 160 milimetrů rtuti (mmHg); průměrný diastolický krevní tlak (DBP) > 100 mmHg (měření prováděno třikrát poté, co subjekt odpočíval v poloze na zádech po dobu alespoň pěti minut; puls bude měřen automaticky) v den -1. Pokud průměrný krevní tlak překročí výše uvedené limity, může být odebráno jedno další triplikování.
• Subjekt má průměrný korigovaný QT interval podle Fridericiina vzorce (QTcF) > 480 milisekund (ms) v den -1. Pokud průměrná hodnota QTcF překročí výše uvedené limity, může být proveden jeden další trojitý elektrokardiogram (EKG).
• Subjekt užil jakékoli návykové látky (amfetaminy, barbituráty, benzodiazepiny, kanabinoidy, kokain a/nebo opiáty) během tří měsíců před dnem -1 nebo byl testován pozitivně na zneužívání drog (amfetaminy, barbituráty, benzodiazepiny, kanabinoidy, kokain a opiáty) při screeningu nebo v den -1, pokud pozitivní test není způsoben užíváním léků na předpis, které schválí hlavní zkoušející a sponzor.
• Subjekt má při screeningu pozitivní sérologický test na protilátky proti viru hepatitidy A (HAV) (imunoglobulin M [IgM]) nebo protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV) typu 1 a/nebo typu 2.
• Subjekt má kolísající nebo rychle se zhoršující jaterní funkce, jak je indikováno silně se měnícími nebo zhoršujícími se klinickými a/nebo laboratorními známkami jaterního poškození během období screeningu (např. pokročilý ascites, infekce ascitu, horečka, aktivní gastrointestinální krvácení).
• Subjekt, u kterého došlo během dvou týdnů před screeningem ke změně dávkovacího režimu lékařsky vyžadovaného léku (léků) (povolená souběžná medikace) a/nebo subjekt, u kterého je pravděpodobné, že během studie dojde ke změnám dávky (menší změny dávky jsou povoleny v po dohodě se sponzorem) a/nebo subjekt použil nepovolené souběžné léky během tří týdnů před přijetím na klinickou jednotku (nepovolené souběžné léky zahrnují jakékoli známé látky měnící jaterní enzymy nebo sloučeniny, o nichž je známo, že omezují metabolismus, vitamíny, hormonální antikoncepce, hormonální substituční terapie [HRT] a přírodní a bylinné přípravky, např. třezalka tečkovaná).
• Subjekt má přítomnost hepatocelulárního karcinomu nebo akutní jaterní onemocnění způsobené infekcí nebo toxicitou léku.
• Subjekt má závažnou portální hypertenzi nebo chirurgické portosystémové zkraty, včetně transjugulárního intrahepatického portosystémového zkratu.
• Subjekt má biliární jaterní cirhózu, biliární obstrukci nebo jinou příčinu jaterního poškození nesouvisející s parenchymální poruchou a/nebo onemocněním jater.
• Subjekt má známky významné jaterní encefalopatie (stupeň jaterní encefalopatie ≥ 2).
• Subjekt má těžký ascites a/nebo pleurální výpotek.
• Subjekt má krvácení z jícnových/žaludečních varixů v posledních šesti měsících před screeningem, pokud není pruhované.
• Subjekt má hladinu trombocytů pod 40 × 10^9 na litr a/nebo hemoglobin < 90 gramů na litr.
• Subjekt prodělal předchozí transplantaci jater.

Další kritéria pro zdravé subjekty s normální funkcí jater:

• Subjekt má některý z jaterních testů (alkalická fosfatáza [ALP], alaninaminotransferáza [ALT], aspartátaminotransferáza [AST] a celkový bilirubin [TBL]) ≥ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR ) > 1,1 v den -1. V takovém případě lze hodnocení jednou opakovat.
• Subjekt má jakoukoli anamnézu nebo důkaz jakéhokoli klinicky významného kardiovaskulárního, gastrointestinálního, endokrinologického, hematologického, jaterního, imunologického, metabolického, urologického, plicního, neurologického, dermatologického, psychiatrického, renálního a/nebo jiného závažného onemocnění nebo malignity.
• Subjekt v minulosti konzumoval > 7 jednotek alkoholických nápojů týdně během šesti měsíců před screeningem nebo měl v anamnéze alkoholismus nebo zneužívání drog/chemikálií/látek během dvou let před screeningem (poznámka: 1 jednotka = 12 uncí piva, 4 unce vína, 1 unce lihoviny/tvrdého likéru) nebo testovaný subjekt je pozitivní na alkohol při screeningu nebo v den -1.
• Subjekt má jakoukoli klinicky významnou abnormalitu po fyzikálním vyšetření, EKG a protokolem definovaných klinických laboratorních testech při screeningu nebo v den -1.
• Subjekt má průměrný pulz < 45 nebo > 90 tepů za minutu; průměrný SBP > 140 mmHg; průměrný DBP > 90 mmHg (měření provedená třikrát poté, co subjekt odpočíval v poloze na zádech po dobu alespoň pěti minut; puls bude měřen automaticky) v den -1. Pokud průměrný krevní tlak překročí výše uvedené limity, může být odebráno jedno další triplikování.
• Subjekt má střední QTcF > 450 ms v den -1. Pokud průměrná hodnota QTcF překročí výše uvedené limity, může být provedeno ještě jedno triplikátní EKG.
• Subjekt během dvou týdnů před IP podáním užíval jakékoli předepsané nebo nepředepsané léky (včetně vitamínů, hormonální antikoncepce, HRT a přírodních a rostlinných přípravků, např. třezalku tečkovanou), s výjimkou příležitostného užití acetaminofenu (až 2 g/ den) a topické dermatologické přípravky, včetně kortikosteroidních přípravků.
• Subjekt užil jakékoli návykové látky (amfetaminy, barbituráty, benzodiazepiny, kanabinoidy, kokain a/nebo opiáty) během tří měsíců před dnem -1 nebo byl testován pozitivně na zneužívání drog (amfetaminy, barbituráty, benzodiazepiny, kanabinoidy, kokain a opiáty) při screeningu nebo v den -1.
• Subjekt má při screeningu pozitivní sérologický test na protilátky HAV (IgM), povrchový antigen hepatitidy B, protilátky proti viru hepatitidy C nebo protilátky proti HIV typu 1 a/nebo typu 2.