Uno studio per indagare l'effetto dell'insufficienza epatica lieve e moderata sulla sicurezza e sulla tollerabilità del fezolinetant rispetto ai partecipanti con funzionalità epatica normale

Criterio di inclusione:

• Il soggetto ha un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18,5 e 36,0 kg/m^2 inclusi e pesa almeno 50 kg allo screening.

• Il soggetto di sesso femminile non è in stato di gravidanza e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

  • Non una donna in età fertile (WOCBP)
  • WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva per almeno 30 giorni prima del giorno -1 fino ad almeno 30 giorni dopo la somministrazione dell'IP.
• Il soggetto di sesso femminile deve accettare di non allattare al seno a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per 30 giorni dopo la somministrazione dell'IP.
• Il soggetto di sesso femminile non deve donare ovuli a partire dalla prima dose di IP e per tutto il periodo dello studio e per 30 giorni dopo la somministrazione di IP.
• Il soggetto accetta di non partecipare a un altro studio interventistico durante la partecipazione al presente studio.

Criterio aggiuntivo per soggetti con insufficienza epatica:

• Il soggetto ha una compromissione epatica lieve (classe Child-Pugh A, punteggio 5 o 6) o moderata (classe Child-Pugh B, punteggio da 7 a 9).

Criteri di esclusione:

• - Il soggetto ha ricevuto qualsiasi terapia sperimentale entro 28 giorni o cinque emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima del Giorno -1.
• Il soggetto presenta qualsiasi condizione che lo renda inadatto alla partecipazione allo studio.
• Soggetto di sesso femminile che è stato in stato di gravidanza entro sei mesi prima dello screening o che ha allattato entro tre mesi prima dello screening.
• Il soggetto ha un'ipersensibilità nota o sospetta al fezolinetant oa qualsiasi componente della formulazione utilizzata.
• Il soggetto ha avuto una precedente esposizione con fezolinetant.
• Il soggetto ha utilizzato qualsiasi induttore del citocromo P450 (CYP) 1A2 nei tre mesi precedenti o inibitori del CYP 1A2 nelle due settimane o cinque emivite dell'inibitore, qualunque sia il più lungo, prima del Giorno -1.
• - Il soggetto ha una storia clinicamente significativa di condizioni allergiche (incluse allergie ai farmaci, asma, eczema o reazioni anafilattiche, ma escluse le allergie stagionali non trattate, asintomatiche) prima della somministrazione dell'IP.
• Il soggetto ha/ha avuto una malattia febbrile o un'infezione sintomatica, virale (esclusa l'epatite cronica B e C), batterica (inclusa infezione delle vie respiratorie superiori) o micotica (non cutanea) entro una settimana prima del giorno -1.
• Il soggetto ha fumato, usato prodotti contenenti tabacco e nicotina o prodotti contenenti nicotina (ad es. vaporizzatori elettronici) nei sei mesi precedenti lo screening o il soggetto risulta positivo per la cotinina allo screening o al giorno -1.
• Il soggetto ha avuto una significativa perdita di sangue, ha donato ≥ 1 unità (450 ml) di sangue intero o plasma donato entro sette giorni prima del Giorno -1 e/o ha ricevuto una trasfusione di qualsiasi sangue o emoderivato entro 60 giorni.
• Il soggetto è un dipendente di Astellas, le organizzazioni di ricerca a contratto relative allo studio (CRO) o l'unità clinica.
• Il soggetto ha un livello di creatinina al di fuori dei limiti normali al giorno -1. In tal caso, la valutazione può essere ripetuta una volta.

Ulteriori criteri per i soggetti con compromissione epatica:

• - Il soggetto ha una storia o evidenza di qualsiasi malattia cardiovascolare, gastrointestinale, endocrinologica, ematologica, immunologica, metabolica, dermatologica, psichiatrica, renale e/o di altra gravità o maligna clinicamente significativa, non correlata allo stato di malattia attuale.
• Il soggetto ha una storia di consumo > 7 unità di bevande alcoliche a settimana entro tre mesi prima dello screening o ha una storia di alcolismo o abuso di droghe/sostanze chimiche/sostanze entro un anno prima dello screening (nota: 1 unità = 12 once di birra, 4 once di vino, 1 oncia di alcolici/superalcolici) o il soggetto risulta positivo all'alcol allo screening o al giorno -1.
• Il soggetto ha un polso medio < 45 o > 90 battiti al minuto (bpm); pressione arteriosa sistolica media (SBP) > 160 millimetri di mercurio (mmHg); pressione arteriosa diastolica media (DBP) > 100 mmHg (misurazioni effettuate in triplicato dopo che il soggetto è rimasto a riposo in posizione supina per almeno cinque minuti; il polso verrà misurato automaticamente) il giorno -1. Se la pressione arteriosa media supera i limiti di cui sopra, può essere prelevato un triplo aggiuntivo.
• Il soggetto ha un intervallo QT medio corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) di > 480 millisecondi (msec) il giorno -1. Se il QTcF medio supera i limiti di cui sopra, può essere eseguito un ulteriore elettrocardiogramma triplo (ECG).
• Il soggetto ha fatto uso di droghe d'abuso (anfetamine, barbiturici, benzodiazepine, cannabinoidi, cocaina e/o oppiacei) nei tre mesi precedenti il ​​Giorno -1 o il soggetto risulta positivo per droghe d'abuso (anfetamine, barbiturici, benzodiazepine, cannabinoidi, cocaina e oppiacei) allo screening o al giorno -1, a meno che il test positivo non sia dovuto all'uso di farmaci su prescrizione approvati dal ricercatore principale e dallo sponsor.
• Il soggetto presenta un test sierologico positivo per gli anticorpi del virus dell'epatite A (HAV) (immunoglobulina M [IgM]) o per gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) di tipo 1 e/o di tipo 2 allo screening.
• - Il soggetto ha una funzione epatica fluttuante o in rapido deterioramento, come indicato da una forte variazione o peggioramento dei segni clinici e/o di laboratorio di insufficienza epatica durante il periodo di screening (ad esempio, ascite avanzata, infezione di ascite, febbre, sanguinamento gastrointestinale attivo).
• Soggetto che ha subito una modifica del regime posologico di uno o più farmaci richiesti dal punto di vista medico nelle due settimane precedenti lo screening (farmaci concomitanti consentiti) e/o soggetto per il quale è probabile che si verifichino modifiche della dose durante lo studio (sono consentite modifiche minime della dose in accordo con lo sponsor) e/o il soggetto ha utilizzato uno o più farmaci concomitanti non consentiti nelle tre settimane precedenti l'ammissione all'unità clinica (i farmaci concomitanti non consentiti includono qualsiasi agente noto che altera gli enzimi epatici o composti noti per limitare il metabolismo, vitamine, ormoni contraccettivi, terapia ormonale sostitutiva [HRT] e rimedi naturali ed erboristici, ad esempio l'erba di San Giovanni).
• Il soggetto ha la presenza di un carcinoma epatocellulare o di una malattia epatica acuta causata da un'infezione o da tossicità da farmaci.
• Il soggetto ha una grave ipertensione portale o shunt portosistemici chirurgici, incluso shunt portosistemico intraepatico transgiugulare.
• - Il soggetto ha cirrosi epatica biliare, ostruzione biliare o altra causa di compromissione epatica non correlata a disturbo parenchimale e/o malattia del fegato.
• Il soggetto presenta segni di encefalopatia epatica significativa (encefalopatia epatica di grado ≥ 2).
• Il soggetto presenta ascite grave e/o versamento pleurico.
• Il soggetto ha sanguinamento da varici esofagee/gastrica negli ultimi sei mesi prima dello screening, a meno che non sia fasciato.
• Il soggetto ha un livello di trombociti inferiore a 40 × 10^9 per litro e/o emoglobina <90 grammi per litro.
• Il soggetto ha un precedente trapianto di fegato.

Criteri aggiuntivi per soggetti sani con funzione epatica normale:

• Il soggetto presenta uno qualsiasi dei test di funzionalità epatica (fosfatasi alcalina [ALP], alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST] e bilirubina totale [TBL]) ≥ 1,5 × il limite superiore della norma (ULN) o il rapporto internazionale normalizzato (INR) ) > 1,1 il giorno -1. In tal caso, la valutazione può essere ripetuta una volta.
• - Il soggetto ha una storia o evidenza di qualsiasi malattia cardiovascolare, gastrointestinale, endocrinologica, ematologica, epatica, immunologica, metabolica, urologica, polmonare, neurologica, dermatologica, psichiatrica, renale e/o di altra gravità o malignità clinicamente significativa.
• Il soggetto ha una storia di consumo > 7 unità di bevande alcoliche a settimana nei sei mesi precedenti lo screening o ha una storia di alcolismo o abuso di droghe/sostanze chimiche/sostanze entro due anni prima dello screening (nota: 1 unità = 12 once di birra, 4 once di vino, 1 oncia di alcolici/superalcolici) o il soggetto risulta positivo all'alcol allo screening o al giorno -1.
• - Il soggetto presenta anomalie clinicamente significative dopo l'esame obiettivo, l'ECG e i test di laboratorio clinici definiti dal protocollo allo screening o al giorno -1.
• Il soggetto ha un polso medio < 45 o > 90 bpm; PAS media > 140 mmHg; DBP medio> 90 mmHg (misurazioni effettuate in triplicato dopo che il soggetto è rimasto a riposo in posizione supina per almeno cinque minuti; il polso verrà misurato automaticamente) il giorno -1. Se la pressione arteriosa media supera i limiti di cui sopra, può essere prelevato un triplo aggiuntivo.
• Il soggetto ha un QTcF medio di > 450 msec il giorno -1. Se il QTcF medio supera i limiti di cui sopra, può essere eseguito un triplo ECG aggiuntivo.
• Il soggetto ha utilizzato qualsiasi farmaco prescritto o non prescritto (comprese vitamine, contraccettivi ormonali, HRT e rimedi naturali e a base di erbe, ad es. giorno) e prodotti dermatologici topici, compresi i prodotti a base di corticosteroidi.
• Il soggetto ha fatto uso di droghe d'abuso (anfetamine, barbiturici, benzodiazepine, cannabinoidi, cocaina e/o oppiacei) nei tre mesi precedenti il ​​Giorno -1 o il soggetto risulta positivo per droghe d'abuso (anfetamine, barbiturici, benzodiazepine, cannabinoidi, cocaina e oppiacei) allo screening o al giorno -1.
• Il soggetto ha un test sierologico positivo per anticorpi HAV (IgM), antigene di superficie dell'epatite B, anticorpi del virus dell'epatite C o anticorpi per l'HIV di tipo 1 e/o di tipo 2 allo screening.