Исследование по изучению влияния легкой и умеренной печеночной недостаточности на безопасность и переносимость фезолинетанта по сравнению с участниками с нормальной функцией печени

Критерии включения:

• Субъект имеет индекс массы тела (ИМТ) в диапазоне от 18,5 до 36,0 кг/м^2 включительно и весит не менее 50 кг на момент скрининга.

• Субъект женского пола не беременна и имеет место хотя бы одно из следующих условий:

  • Не женщина детородного возраста (WOCBP)
  • WOCBP, который соглашается следовать рекомендациям по контрацепции в течение не менее 30 дней до дня -1 и не менее 30 дней после введения IP.
• Субъект женского пола должен согласиться не кормить грудью, начиная с скрининга и в течение всего периода исследования, а также в течение 30 дней после внутрибрюшинного введения.
• Субъект женского пола не должен быть донором яйцеклеток, начиная с первой дозы внутрибрюшинного введения, в течение всего периода исследования и в течение 30 дней после введения внутрибрюшинного введения.
• Субъект соглашается не участвовать в другом интервенционном исследовании во время участия в настоящем исследовании.

Дополнительный критерий для субъектов с печеночной недостаточностью:

• У субъекта легкая (класс А по классификации Чайлд-Пью, балл 5 или 6) или умеренная (класс В по классификации Чайлд-Пью, балл 7–9) печеночная недостаточность.

Критерий исключения:

• Субъект получал любую исследуемую терапию в течение 28 дней или пяти периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше, до Дня -1.
• У субъекта есть какое-либо заболевание, которое делает его непригодным для участия в исследовании.
• Субъект женского пола, который был беременен в течение шести месяцев до скрининга или кормил грудью в течение трех месяцев до скрининга.
• Субъект имеет известную или предполагаемую гиперчувствительность к фезолинетанту или любым компонентам используемого препарата.
• Субъект ранее подвергался воздействию фезолинетанта.
• Субъект использовал любой индуктор цитохрома P450 (CYP) 1A2 за три месяца до или ингибиторы CYP 1A2 в течение двух недель или пяти периодов полувыведения ингибитора, в зависимости от того, что дольше, до дня -1.
• Субъект имел какие-либо клинически значимые аллергические состояния в анамнезе (включая лекарственную аллергию, астму, экзему или анафилактические реакции, но исключая невылеченные, бессимптомные, сезонные аллергии) до внутрибрюшинного введения.
• У субъекта было/было лихорадочное заболевание или симптоматическая, вирусная (за исключением хронического гепатита B и C), бактериальная (включая инфекцию верхних дыхательных путей) или грибковая (некожная) инфекция в течение одной недели до дня -1.
• Субъект курил, употреблял табакосодержащие продукты и никотин или никотинсодержащие продукты (например, электронные вейпы) в течение шести месяцев до скрининга, или субъект дает положительный результат на котинин при скрининге или в День -1.
• У субъекта была значительная кровопотеря, он сдал ≥ 1 единицы (450 мл) цельной крови или плазмы в течение семи дней до дня -1 и/или получил переливание любой крови или продуктов крови в течение 60 дней.
• Субъект является сотрудником Астеллас, контрактных исследовательских организаций (КИО), связанных с исследованием, или клинического подразделения.
• Уровень креатинина у субъекта выходит за пределы нормы в день -1. В таком случае оценка может быть повторена один раз.

Дополнительные критерии для субъектов с печеночной недостаточностью:

• Субъект имеет историю или признаки любого клинически значимого сердечно-сосудистого, желудочно-кишечного, эндокринологического, гематологического, иммунологического, метаболического, дерматологического, психиатрического, почечного и / или другого серьезного заболевания или злокачественного новообразования, не связанного с текущим болезненным состоянием.
• Субъект имеет историю употребления> 7 единиц алкогольных напитков в неделю в течение трех месяцев до скрининга или имеет историю алкоголизма или злоупотребления наркотиками / химическими веществами / психоактивными веществами в течение одного года до скрининга (примечание: 1 единица = 12 унций пива, 4 унции вина, 1 унция крепких спиртных напитков) или у субъекта положительный результат теста на алкоголь при скрининге или в День -1.
• У субъекта средний пульс < 45 или > 90 ударов в минуту (уд/мин); среднее систолическое артериальное давление (САД) > 160 миллиметров ртутного столба (мм рт.ст.); среднее диастолическое артериальное давление (ДАД)> 100 мм рт. ст. (измерения проводились в трех повторностях после того, как субъект отдыхал в положении лежа на спине в течение не менее пяти минут; пульс будет измеряться автоматически) в День -1. Если среднее артериальное давление превышает указанные выше пределы, может быть взята еще одна дополнительная тройка.
• Субъект имеет средний скорректированный интервал QT по формуле Фридериции (QTcF) > 480 миллисекунд (мс) в день -1. Если среднее значение QTcF превышает указанные выше пределы, может быть снята одна дополнительная электрокардиограмма (ЭКГ) в трех повторностях.
• Субъект употреблял какие-либо наркотики (амфетамины, барбитураты, бензодиазепины, каннабиноиды, кокаин и/или опиаты) в течение трех месяцев до Дня -1 или у субъекта был положительный результат на наркотики (амфетамины, барбитураты, бензодиазепины, каннабиноиды, кокаин и опиаты) при скрининге или в День -1, за исключением случаев, когда положительный тест связан с употреблением рецептурных препаратов, одобренным главным исследователем и спонсором.
• Субъект имеет положительный серологический тест на антитела к вирусу гепатита А (HAV) (иммуноглобулин M [IgM]) или антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) типа 1 и/или типа 2 при скрининге.
• У субъекта наблюдается изменчивая или быстро ухудшающаяся функция печени, на что указывают резко меняющиеся или ухудшающиеся клинические и/или лабораторные признаки печеночной недостаточности в течение периода скрининга (например, выраженный асцит, инфекция асцита, лихорадка, активное желудочно-кишечное кровотечение).
• Субъект, у которого был изменен режим дозирования необходимых по медицинским показаниям лекарств за две недели до скрининга (разрешенные сопутствующие лекарственные препараты) и/или субъект, для которого изменения дозы могут произойти во время исследования (незначительные изменения дозы разрешены в соглашение со спонсором) и/или субъект принимал неразрешенные сопутствующие лекарства в течение трех недель до поступления в клиническое отделение (неразрешенные сопутствующие лекарства включают любые известные агенты, изменяющие ферменты печени, или соединения, которые, как известно, ограничивают метаболизм, витамины, гормональные противозачаточные средства, заместительная гормональная терапия [ЗГТ] и натуральные и растительные лекарственные средства, например, зверобой).
• У субъекта обнаружена гепатоцеллюлярная карцинома или острое заболевание печени, вызванное инфекцией или отравлением лекарствами.
• У субъекта тяжелая портальная гипертензия или хирургические портосистемные шунты, включая трансъюгулярный внутрипеченочный портосистемный шунт.
• У субъекта билиарный цирроз печени, обструкция желчевыводящих путей или другая причина печеночной недостаточности, не связанная с паренхиматозным расстройством и/или заболеванием печени.
• У субъекта имеются признаки выраженной печеночной энцефалопатии (печеночная энцефалопатия ≥ 2 степени).
• У субъекта тяжелый асцит и/или плевральный выпот.
• У субъекта было кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода или желудка за последние шесть месяцев до скрининга, если оно не было перевязано.
• У субъекта уровень тромбоцитов ниже 40 × 10^9 на литр и/или уровень гемоглобина <90 граммов на литр.
• Субъекту ранее была проведена трансплантация печени.

Дополнительные критерии для здоровых субъектов с нормальной функцией печени:

• У субъекта есть любой из функциональных тестов печени (щелочная фосфатаза [ЩФ], аланинаминотрансфераза [АЛТ], аспартатаминотрансфераза [АСТ] и общий билирубин [ОБЛ]) ≥ 1,5 × Верхний предел нормы (ВГН) или международное нормализованное отношение (МНО). ) > 1,1 в День -1. В таком случае оценка может быть повторена один раз.
• Субъект имеет историю или признаки любого клинически значимого сердечно-сосудистого, желудочно-кишечного, эндокринологического, гематологического, печеночного, иммунологического, метаболического, урологического, легочного, неврологического, дерматологического, психиатрического, почечного и/или другого серьезного заболевания или злокачественного новообразования.
• Субъект имеет историю употребления> 7 единиц алкогольных напитков в неделю в течение шести месяцев до скрининга или имеет историю алкоголизма или злоупотребления наркотиками / химическими веществами / психоактивными веществами в течение двух лет до скрининга (примечание: 1 единица = 12 унций пива, 4 унции вина, 1 унция крепких спиртных напитков) или у субъекта положительный результат теста на алкоголь при скрининге или в День -1.
• У субъекта есть какие-либо клинически значимые отклонения после физического осмотра, ЭКГ и клинических лабораторных тестов, определенных протоколом, при скрининге или в День -1.
• У субъекта средний пульс < 45 или > 90 ударов в минуту; среднее САД > 140 мм рт.ст.; среднее ДАД > 90 мм рт. ст. (измерения проводились в трех повторностях после того, как субъект отдыхал в положении лежа на спине не менее пяти минут; пульс будет измеряться автоматически) в День -1. Если среднее артериальное давление превышает указанные выше пределы, может быть взята еще одна дополнительная тройка.
• Субъект имеет среднее значение QTcF> 450 мс в день -1. Если среднее значение QTcF превышает указанные выше пределы, может быть снята еще одна дополнительная ЭКГ в трех экземплярах.
• Субъект принимал какие-либо прописанные или не прописанные лекарства (включая витамины, гормональные противозачаточные средства, ЗГТ и натуральные и растительные лекарственные средства, например, зверобой) в течение двух недель до внутрибрюшинного введения, за исключением случайного употребления ацетаминофена (до 2 г/л). день) и дерматологические препараты для местного применения, в том числе кортикостероиды.
• Субъект употреблял какие-либо наркотики (амфетамины, барбитураты, бензодиазепины, каннабиноиды, кокаин и/или опиаты) в течение трех месяцев до Дня -1 или у субъекта был положительный результат на наркотики (амфетамины, барбитураты, бензодиазепины, каннабиноиды, кокаин и опиаты) при скрининге или в День -1.
• Субъект имеет положительный серологический тест на антитела к ВГА (IgM), поверхностный антиген гепатита В, антитела к вирусу гепатита С или антитела к ВИЧ типа 1 и/или типа 2 при скрининге.