Die Rom-Studie von der Histologie zum Ziel: der Weg zur Personalisierung der Zieltherapie und Immuntherapie (ROME)

Die Personalisierung der Krebsmedizin hängt von der Umsetzung personalisierter Diagnostik und Therapie ab. Ein detailliertes Screening von Genom- und Genexpressionssignaturen dürfte dabei eine zentrale Rolle spielen. Personalisierte Medizin wird weithin als bemerkenswerte Innovation dargestellt, die in der Lage ist, den Standardansatz des Krankheitsmanagements zu reformieren und das Einheitsschema der Medizin durch eine medizinische Intervention in der Größe eines einzelnen Patienten zu ersetzen.

Die Befürworter der personalisierten Medizin betonen normalerweise ihr Potenzial, eine effektivere Gesundheitsversorgung mit Kostendämpfung zu verbinden, gemäß den folgenden Regeln:

• Überwachung von Krankheitsrisiken und wirksamere Prävention;
• Frühintervention;
• Auswahl der optimalen Therapie;
• Reduzierung von Trial-and-Error-Verschreibungen und Reduzierung unerwünschter Arzneimittelwirkungen;
• Ausschluss unnötiger Medikamente;
• therapeutische Arzneimittelüberwachung und Überwachung des Krankheitsverlaufs/der Remission;
• erhöhte Patienten-Compliance mit der Therapie. Trotz aller Erwartungen verlangsamen viele ungelöste praktische Probleme, von technischen und wissenschaftlichen bis hin zu ethischen, rechtlichen und wirtschaftlichen Themen, die Umsetzung der Prinzipien der personalisierten Medizin in die medizinische Praxis. Darüber hinaus muss die breite Einführung personalisierter Strategien auch mit den besonderen Regeln, Richtlinien und Erstattungssystemen jedes Landes umgehen.

Die Anwendung der Personalisierten Medizin in der realen Welt scheint durch die unerfüllte Notwendigkeit verstrickt, evidenzbasierte Leitlinien zu entwickeln.

Der Nutzen der personalisierten Medizin im klinischen Alltag zeigt sich zunächst in der Onkologie. Die Stärke der Präzisionsmedizin im Bereich der Krebstherapie liegt in der Möglichkeit, das genomische Profil sowohl der Krankheit (z. B. somatische Mutationen im Tumorgewebe oder der Blutprobe) als auch des Patienten (z. B. das keimgenomische Profil) zu charakterisieren. Die erste Information ermöglicht die Stratifizierung von Patienten in Responder und Non-Responder auf bestimmte Medikamente, wodurch die Wirksamkeit verbessert und die Verschwendung teurer Medikamente als biologische Medikamente vermieden wird. Personalisierte Krebsmedizin kann eingeteilt werden in:

• zielgerichtete Therapie (die das Wachstum von Krebszellen blockiert, indem sie spezifische molekulare Ziele von Krebszellen stört) oder
• Immuntherapie (die das körpereigene Immunsystem nutzt, um Krebszellen durch Stimulierung des Immunsystems zu bekämpfen) Die zielgerichtete Therapie gehört zum Ansatz der Personalisierten Medizin und die Untersuchung genetischer Mutationen an Tumorgewebe oder Blutproben (CTC oder cfDNA) verändern das Behandlungsszenario Umgang mit Krebspatienten.

In der klinischen Praxis hat der Einsatz von Zieltherapien, die auf der Bewertung von Mutationen basieren, das Überleben von Patienten mit Brustkrebs, NSCLC, Melanom und Darmkrebs radikal verändert, während die klinische Anwendung spezifischer Genexpressionssignaturen die Wahl der Besten vorantreibt Adjuvante Strategie bei Brustkrebs im Frühstadium.

Trotz der Wirksamkeit eines solchen Ansatzes ist seine Verwendung auf einen relativ kleinen Bruchteil von Patienten beschränkt, und die Bewertung der Mutation wird durch den primären Ort des Krebses, d. h. durch die Tumorhistologie, konditioniert. Das derzeitige biologische Verständnis führt zu der Hypothese, dass das Krebsverhalten unabhängig von der Histologie stark von den zugrunde liegenden genetischen Veränderungen des Treibers abhängt. Es ist weithin nachgewiesen, dass solche molekularen Veränderungen unabhängig von der Histologie erkannt werden, und dies hat bereits den Behandlungsansatz einiger Krebsarten verändert.

Darüber hinaus haben mehrere Studien die Wirksamkeit der Wahl der Behandlung gemäß genomischer Bewertung unabhängig von ihrer Histologie mit einem akzeptablen Kosten-Nutzen-Profil gezeigt.

Im Kontext der Präzisionsmedizin wird die Immunonkologie zur Präzisions-Immunonkologie, und die Bemühungen der Wissenschaft richten sich auf die Identifizierung von prädiktiven Biomarkern für die Reaktion auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren.

Vielversprechende Biomarker sind die Mikrosatelliteninstabilität (MSI) und die Tumormutationslast (TMB). Insbesondere TMB ist ein quantitativer Biomarker, der die Gesamtzahl der von Tumorzellen getragenen Mutationen widerspiegelt. Es ist bekannt, dass TMB die Belastung durch Neoantigene widerspiegelt, die möglicherweise vom Immunsystem erkannt wird. Dies korreliert nachweislich mit einem besseren Anti-PD-1-Ansprechen, insbesondere sowohl für Pembrolizumab als auch für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab.

Die gleichen Ergebnisse wurden in der OAK-Studie unter Berücksichtigung der peripheren Blutmutationslast und des Ansprechens auf Atezolizumab gezeigt.

Eine hohe Tumormutationslast (definiert als Tumore mit hohen ≥10 Mutationen/Megabase, mut/mb) ermöglicht es, 45 % der Patienten zu identifizieren, die unabhängig von der PD-L1-Expression von einer Immuntherapie profitieren können. Denken Sie also immer daran, dass, obwohl viele Beweise verfügbar sind, die Beziehung zwischen Histologie und genomischen Veränderungen noch unter Definition ist, ebenso wie die Beziehung zwischen letzterer und Genexpression.

Ziel der vorliegenden Untersuchung ist es, alle verfügbaren Informationen zu kombinieren, um die Therapieauswahl gemäß dem genomischen Veränderungsprofil voranzutreiben. Daher ist das Hauptziel unserer Studie, die Wirksamkeit der Therapie gemäß dem genomischen Profil (TT – Tailored Treatment) im Vergleich zum Standard of Care (SoC) zu bewerten. Ein molekulares Profil des Krebses wird anhand einer Tumorgewebebiopsie (unter Verwendung des Foundation One (mit aktualisiertem Genpanel 324-Gen, das CDx widerspiegelt) zum Zeitpunkt der Aufnahme des Patienten in die Studie und anhand zirkulierender DNA-Fragmente (d. h. unter Verwendung des FoundationOne Liquid-Tests) bewertet zum Zeitpunkt der Aufnahme des Patienten in die Studie und zum Fortschreiten der Erkrankung.

Bei dieser Studie handelt es sich um eine randomisierte, multizentrische, klinische Studie der Phase II zum Proof of Concept. Patienten mit fortschreitender Erkrankung (wiederkehrend und/oder metastasierend) von Brustkrebs, metastasierendem Magen-Darm-Tumor, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) oder anderen werden eingeschlossen. Die Patienten sollten mindestens 1 Behandlungslinie und nicht mehr als 2 abgeschlossen haben, wie in der aktuellen Version der AIOM-Richtlinien definiert. Patienten werden eingeschlossen, wenn eine Operation kontraindiziert ist.

Patienten hätten eine zielgerichtete Therapie für metastasierende Erkrankungen erhalten können. Ein molekulares Profil des Krebses wird anhand einer Tumorgewebebiopsie und anhand von ctDNA von rund 1280 Patienten bei Patienteneinschluss evaluiert.

Nach FO-Bewertungen werden Patienten mit umsetzbaren Mutationen, die zuvor nicht mit anderen Methoden identifiziert wurden, für die zugelassene Medikamente nach Histotyp verfügbar sind, ausgeschlossen.

Sobald molekulare Anomalien identifiziert wurden (nicht nur solche, die krankheitsspezifisch sind), die mit zielgerichteten oder immuntherapeutischen Interventionen, die im Rahmen der vorliegenden Studie verfügbar sind, moduliert werden können, werden die Patienten randomisiert, um Folgendes zu erhalten:

ARM A: Therapie nach Wahl des Arztes, gemäß Standard of Care (SoC) ARM B: Maßgeschneiderte Behandlung gemäß genomischem Profil (Tailored Treatment, TT)

Das Molecular Tumor Board (MTB) wird die Zieltherapie und die Immuntherapie definieren, während die Standardbehandlung von den Studienärzten entschieden wird.

Die Patienten sollten in der Behandlungsphase der Studie bleiben, bis der Prüfarzt eine radiologische oder klinisch fortschreitende Erkrankung, eine nicht beherrschbare Toxizität oder einen Studienabbruch beurteilt.

Tumorbewertungen werden alle 12 Wochen ab dem Datum der Randomisierung durchgeführt, bis eines der oben genannten Ereignisse eintritt.

Verzögerungen bei der Verabreichung der Behandlung haben keinen Einfluss auf den Zeitpunkt der Tumorbeurteilung. Wenn eine frühzeitige/späte Tumorbeurteilung durchgeführt werden muss, werden nachfolgende Beurteilungen gemäß dem ursprünglichen Zeitplan alle 12 Wochen ab dem Datum der Randomisierung durchgeführt.

Zum Zeitpunkt des ersten Krankheitsverlaufs:

• Es wird eine Blutprobe entnommen, um das molekulare Profil des Krebses anhand zirkulierender DNA-Fragmente zu bewerten (z. B. unter Verwendung des FoundationOne Liquid-Tests).
• Die Studienbehandlung (SoC oder TT) wird unterbrochen, während auf die Auswertungen für die Rescue/Switched-Phase gewartet wird

Tumorbeurteilungen müssen bis zum Fortschreiten der Erkrankung durchgeführt werden (PD für RECIST 1.1 oder iCPD für iRECIST, falls klinisch indiziert), selbst wenn die Behandlung aufgrund einer vom Prüfarzt festgestellten PD oder inakzeptabler Toxizität abgebrochen wurde.

Nach Abbruch der Studienbehandlung aus anderen Gründen als der fortschreitenden Erkrankung und Widerruf der Einwilligung werden die Tumorbeurteilungen bis zur Progression fortgesetzt.

Darüber hinaus werden die Patienten im Hinblick auf das Überleben bis zum Tod, Verlust der Nachbeobachtung, Widerruf der Einwilligung oder Beendigung der Studie nachbeobachtet.