O ensaio de Roma da histologia ao alvo: o caminho para personalizar a terapia alvo e a imunoterapia (ROME)

A personalização da medicina oncológica depende da implementação de diagnósticos e terapêuticas personalizados. A triagem detalhada de assinaturas genômicas e de expressão gênica provavelmente desempenhará um papel central nisso. A Medicina Personalizada tem sido amplamente descrita como uma inovação impressionante, capaz de reformar a abordagem padrão para o gerenciamento de doenças, substituindo o esquema único de medicina por uma intervenção médica do tamanho de um único paciente.

Os promotores de medicina personalizada costumam destacar o seu potencial para aliar uma prestação de cuidados de saúde mais eficaz à contenção de custos, de acordo com as seguintes regras:

• monitoramento de riscos de doenças e prevenção mais efetiva;
• intervenção precoce;
• seleção da terapia ideal;
• redução da prescrição por tentativa e erro e redução das reações adversas a medicamentos;
• exclusão de medicamentos desnecessários;
• monitoramento de drogas terapêuticas e monitoramento de progressão/remissão da doença;
• aumento da adesão do paciente à terapia. Apesar das expectativas, muitas questões práticas não resolvidas, desde questões técnicas e científicas até questões éticas, legais e econômicas, estão retardando a tradução dos princípios da medicina personalizada para a prática médica. Além disso, a ampla adoção de estratégias personalizadas também tem que lidar com regras, políticas e sistemas de reembolso peculiares de cada país.

A aplicação da Medicina Personalizada no mundo real parece emaranhada pela necessidade não atendida de desenvolver diretrizes baseadas em evidências.

Os benefícios da medicina personalizada na prática clínica de rotina surgiram primeiramente na oncologia. O poder da medicina de precisão no campo da terapia anticancerígena reside na possibilidade de caracterizar o perfil genômico tanto da doença (por exemplo, mutações somáticas no tecido tumoral ou amostra de sangue) quanto do paciente (por exemplo, o perfil genômico germinativo). A primeira informação permite estratificar os pacientes em respondedores e não respondedores a medicamentos específicos, melhorando a eficácia e evitando o desperdício de medicamentos caros como os biológicos. A medicina personalizada para o câncer pode ser classificada em:

• terapia direcionada (que bloqueia o crescimento de células cancerígenas interferindo com alvos moleculares específicos de células cancerígenas) ou
• imunoterapia (que usa o sistema imunológico do corpo para combater as células cancerígenas, estimulando o sistema imunológico) A terapia direcionada pertence à abordagem da Medicina Personalizada e o estudo de mutações genéticas no tecido tumoral ou em amostras de sangue (CTC ou cfDNA ) estão mudando o cenário do tratamento abordagem de pacientes com câncer.

Na prática clínica, o uso de terapias-alvo impulsionadas pela avaliação de mutações mudou radicalmente a sobrevida de pacientes afetados por câncer de mama, NSCLC, melanoma, câncer colorretal, enquanto a aplicação clínica de assinaturas de expressão gênica específica está impulsionando a escolha do melhor Estratégia Adjuvante no Câncer de Mama Inicial.

Apesar da eficácia desta abordagem, seu uso é restrito a uma fração relativamente pequena de pacientes e a avaliação da mutação é condicionada pelo sítio primário do câncer, ou seja, pela histologia do tumor. A compreensão biológica atual leva à hipótese de que o comportamento do câncer é altamente dependente das alterações genéticas condutoras subjacentes, independentemente da histologia. Está amplamente demonstrado que tais alterações moleculares são detectadas independentemente da histologia, e isso já modificou a abordagem do tratamento de alguns cânceres.

Além disso, vários estudos têm demonstrado a eficácia da escolha do tratamento de acordo com a avaliação genômica independente de sua histologia com perfil de custo-efetividade aceitável.

No contexto da medicina de precisão, a imuno-oncologia está se tornando imuno-oncologia de precisão e os esforços da ciência são direcionados para a identificação de biomarcadores preditivos de resposta a inibidores de checkpoint imunológico.

Biomarcadores promissores são a instabilidade de microssatélites (MSI) e a carga mutacional do tumor (TMB). Em particular, o TMB é um biomarcador quantitativo que reflete o número total de mutações transportadas pelas células tumorais. TMB é bem conhecido por refletir a carga de neoantígenos potencialmente reconhecida pelo sistema imunológico. Foi demonstrado que isso se correlaciona com uma melhor resposta anti-PD-1, em particular para pembrolizumabe e nivolumabe combinado com ipilimumabe.

Os mesmos achados foram demonstrados no estudo OAK considerando a carga mutacional do sangue periférico e a resposta ao atezolizumabe.

A alta carga de mutação tumoral (definida como tumores com alta ≥10 mutações/megabase, mut/mb) permite identificar 45% dos pacientes que podem se beneficiar da imunoterapia independentemente da expressão de PD-L1. Portanto, sempre lembrando que, embora existam muitas evidências, a relação entre histologia e alterações genômicas ainda está em definição, assim como a relação entre esta e a expressão gênica.

O objetivo da presente investigação é combinar todas as informações disponíveis para orientar a seleção da terapia de acordo com o perfil de alteração genômica. Portanto, o principal objetivo do nosso estudo é avaliar a eficácia da terapia de acordo com o perfil genômico (TT - Tailored Treatment) versus Standard of Care (SoC). Um perfil molecular do câncer será avaliado em biópsia de tecido tumoral (usando o Foundation One (com painel de genes 324 atualizado refletindo CDx) no momento da inclusão do paciente no estudo e em fragmentos de DNA circulantes (ou seja, usando o teste FoundationOne Liquid) em o tempo de inclusão do paciente no estudo e a progressão da doença.

Este estudo é um ensaio clínico de Fase II, randomizado, multicêntrico, de prova de conceito. Serão incluídos pacientes com doença progressiva (recorrente e/ou metastática) de câncer de mama, tumores gastrointestinais metastáticos, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) ou outros. Os pacientes devem ter completado pelo menos 1 linha de tratamento e não mais que 2, conforme definido pela versão atual das diretrizes da AIOM. Os pacientes são incluídos se a cirurgia for contraindicada.

Os pacientes poderiam ter recebido terapia direcionada para doença metastática. Um perfil molecular do câncer será avaliado na biópsia do tecido tumoral e no ctDNA de cerca de 1280 pacientes na inclusão do paciente.

Após avaliações de FO, serão excluídos pacientes com mutações acionáveis, não identificadas previamente por outros métodos, para os quais estejam disponíveis medicamentos aprovados de acordo com o histótipo.

Uma vez identificadas anormalidades moleculares (não apenas aquelas específicas da doença), que podem ser moduladas com intervenção alvo ou imunoterapêutica disponível no presente estudo, os pacientes serão randomizados para receber:

ARM A: Terapia à escolha do médico, de acordo com o Standard of Care (SoC) ARM B: Tratamento personalizado de acordo com o perfil genômico (Tailored Treatment, TT)

O Molecular Tumor Board (MTB) definirá a terapia-alvo e a imunoterapia, enquanto o tratamento padrão será decidido pelos médicos do estudo.

Os pacientes devem permanecer na fase de tratamento do estudo até que o investigador avalie doença radiográfica ou clínica progressiva, toxicidade incontrolável ou término do estudo.

As avaliações do tumor serão realizadas a cada 12 semanas a partir da data da randomização até que qualquer um dos eventos acima ocorra.

Atrasos na administração do tratamento não afetarão o tempo das avaliações do tumor. Se uma avaliação do tumor deve ser realizada precocemente/tardiamente, as avaliações subsequentes serão realizadas de acordo com o cronograma original de 12 semanas a partir da data de randomização.

No momento da primeira progressão da doença:

• amostra de sangue será coletada para avaliar o perfil molecular do câncer em fragmentos de DNA circulantes (ou seja, usando o teste FoundationOne Liquid)
• O tratamento do estudo (SoC ou TT) será interrompido aguardando as avaliações para a Fase de Resgate/Mudança

As avaliações do tumor devem ser realizadas até que a doença progrida (PD para RECIST 1.1 ou iCPD para iRECIST se clinicamente indicado), mesmo se o tratamento tiver sido descontinuado devido a DP determinada pelo investigador ou toxicidade inaceitável.

Após a descontinuação do tratamento do estudo por motivo diferente da doença progressiva e retirada do consentimento, as avaliações do tumor continuarão até a progressão.

Além disso, os pacientes serão acompanhados para sobrevivência até a morte, perda de acompanhamento, retirada do consentimento ou término do estudo.