Rom-forsøget fra histologi til mål: vejen til at tilpasse målterapi og immunterapi (ROME)

Personalisering af kræftmedicin afhænger af implementeringen af ​​personlig diagnostik og behandling. Detaljeret screening af genomiske signaturer og genekspressionssignaturer vil sandsynligvis spille en central rolle i dette. Personlig medicin er i vid udstrækning blevet afbildet som en slående innovation, der er i stand til at reformere standardtilgangen til sygdomshåndtering, og erstatte den ensartede medicinordning med en medicinsk intervention på størrelse med en enkelt patient.

Personlige medicinpromotorer fremhæver normalt dets potentiale til at kombinere en mere effektiv sundhedspleje med omkostningsbegrænsning i henhold til følgende regler:

• overvågning af sygdomsrisici og mere effektiv forebyggelse;
• tidlig indsats;
• valg af optimal terapi;
• reduktion af trial-and-error ordinering og reduktion af bivirkninger;
• udelukkelse af unødvendige stoffer;
• terapeutisk lægemiddelovervågning og overvågning af sygdomsprogression/remission;
• øget patientcompliance med behandlingen. På trods af forventninger bremser mange uløste praktiske spørgsmål, fra tekniske og videnskabelige til etiske, juridiske og økonomiske emner, oversættelsen af ​​personaliserede medicinprincipper til medicinsk praksis. Desuden skal bred vedtagelse af personaliserede strategier også forholde sig til hvert lands særlige regler, politik og godtgørelsessystem.

Anvendelse af personlig medicin i den virkelige verden synes viklet ind i det udækkede behov for at udvikle evidensbaserede retningslinjer.

Fordelene ved personlig medicin i rutinemæssig klinisk praksis er først dukket op inden for onkologi. Præcisionsmedicinens kraft inden for anticancerterapi ligger i muligheden for at karakterisere den genomiske profil af både sygdommen (f.eks. somatiske mutationer i tumorvævet eller blodprøven) og patienten (f.eks. den germinale genomiske profil). Det første stykke information tillader stratificering af patienter i responder og non-responder på specifikke lægemidler, hvilket forbedrer effektiviteten og undgår spild af dyre medicin som biologisk medicin. Personlig medicin mod kræft kan klassificeres i:

• målrettet terapi (som blokerer væksten af ​​kræftceller ved at interferere med specifikke molekylære mål for kræftceller) eller
• immunterapi (som bruger kroppens immunsystem til at bekæmpe kræftceller ved at stimulere immunsystemet) Målrettet terapi hører til tilgangen til personlig medicin, og studiet af genetiske mutationer på tumorvæv eller blodprøver (CTC eller cfDNA) ændrer scenariet for behandlingen tilgang til kræftpatienter.

I klinisk praksis har brugen af ​​målterapier drevet af mutationsvurdering radikalt ændret overlevelsen af ​​patienter ramt af brystkræft, NSCLC, melanom, colo-rektal cancer, mens den kliniske anvendelse af specifikke genekspressionssignaturer driver valget af de bedste adjuvansstrategi ved tidlig brystkræft.

På trods af effektiviteten af ​​en sådan fremgangsmåde er dens anvendelse begrænset til en relativt lille del af patienterne, og evalueringen af ​​mutation er betinget af det primære sted for canceren, dvs. af tumorhistologien. Den nuværende biologiske forståelse fører til en hypotese om, at kræftadfærden er meget afhængig af de underliggende driver genetiske ændringer uafhængigt af histologien. Det er bredt demonstreret, at sådanne molekylære ændringer detekteres uanset histologien, og dette har allerede ændret behandlingsmetoden for nogle kræftformer.

Ydermere har adskillige undersøgelser påvist effektiviteten af ​​valg af behandling i henhold til genomisk evaluering uanset dets histologi med acceptabel omkostningseffektivitetsprofil.

I forbindelse med præcisionsmedicin er immunonkologien ved at blive præcisionsimmunonkologi, og videnskabens indsats er rettet mod identifikation af forudsigelige biomarkører for respons på immuncheckpoint-hæmmere.

Lovende biomarkører er Microsatellite Instability (MSI) og tumormutationsbelastningen (TMB). TMB er især en kvantitativ biomarkør, der afspejler det samlede antal mutationer, der bæres af tumorceller. TMB er velkendt for at afspejle neoantigenbyrden, der potentielt genkendes af immunsystemet. Dette har vist sig at korrelere med bedre anti-PD-1-respons, især for både pembrolizumab og nivolumab kombineret med ipilimumab.

De samme resultater blev påvist i OAK-studiet, der overvejede mutationsbelastningen i perifert blod og respons på atezolizumab.

Høj tumormutationsbyrde (defineret som tumorer, der har høje ≥10 mutationer/megabase, mut/mb) gør det muligt at identificere 45 % af patienter, der kan drage fordel af immunterapi uanset PD-L1-ekspression. Så man altid huske på, at selvom mange beviser er tilgængelige, er forholdet mellem histologi og genomiske ændringer stadig under definition, såvel som forholdet mellem sidstnævnte og genekspression.

Formålet med denne undersøgelse er at kombinere al den information, der er tilgængelig for at drive terapiudvælgelsen i henhold til den genomiske ændringsprofil. Derfor er hovedformålet med vores undersøgelse at evaluere effektiviteten af ​​terapi i henhold til genomisk profil (TT - Tailored Treatment) versus Standard of Care (SoC). En molekylær profil af kræften vil blive evalueret på tumorvævsbiopsi (ved hjælp af Foundation One (med opdateret genpanel 324-gen, der afspejler CDx) på tidspunktet for patientoptagelse i forsøget og på cirkulerende DNA-fragmenter (dvs. ved hjælp af FoundationOne Liquid-test) kl. tidspunktet for patientens inddragelse i forsøget og ved sygdomsprogression.

Dette studie er et fase II, randomiseret, multicenter, Proof of Concept, klinisk forsøg. Patienter med progressiv sygdom (tilbagevendende og/eller metastatisk) af brystkræft, metastatiske gastrointestinale tumorer, ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) eller andre vil blive inkluderet. Patienter skal have gennemført mindst 1 behandlingslinje og ikke mere end 2 som defineret af den aktuelle version af AIOM-retningslinjerne. Patienter er inkluderet, hvis operation er kontraindiceret.

Patienter kunne have modtaget målrettet behandling for metastatisk sygdom. En molekylær profil af canceren vil blive evalueret på tumorvævsbiopsi og på ctDNA fra omkring 1280 patienter ved patientinklusion.

Efter FO-evalueringer vil patienter med handlingsbare mutationer, der ikke tidligere er identificeret med andre metoder, for hvilke godkendte lægemidler i henhold til histotype er tilgængelige, blive udelukket.

Når først identificeret molekylære abnormiteter (ikke kun dem, der er sygdomsspecifikke), som kan moduleres med mål- eller immunterapeutisk intervention, der er tilgængelig i denne undersøgelse, vil patienter blive randomiseret til at modtage:

ARM A: Terapi efter valg af læge, i henhold til Standard of Care (SoC) ARM B: Skræddersyet behandling i henhold til genomisk profil (Tailored Treatment, TT)

Molecular Tumor Board (MTB) vil definere målterapi og immunterapi, mens standardbehandling vil blive besluttet af undersøgelseslæger.

Patienter bør forblive i studiets behandlingsfase, indtil investigator vurderer radiografisk eller klinisk fremadskridende sygdom, uoverskuelig toksicitet eller undersøgelsesafslutning.

Tumorvurderinger vil blive udført hver 12. uge fra randomiseringsdatoen, indtil nogen af ​​ovenstående hændelser indtræffer.

Forsinkelser i behandlingsadministration vil ikke påvirke timingen af ​​tumorvurderingerne. Hvis en tumorvurdering skal udføres tidligt/sent, vil efterfølgende vurderinger blive udført efter det oprindelige skema på hver 12. uge fra datoen for randomisering.

På tidspunktet for den første udvikling af sygdommen:

• blodprøve vil blive indsamlet for at evaluere kræftens molekylære profil på cirkulerende DNA-fragmenter (dvs. ved hjælp af FoundationOne Liquid-test)
• Studiebehandling (SoC eller TT) vil blive afbrudt i afventning af evalueringerne for Rednings-/Switched-fasen

Tumorvurderinger skal udføres indtil progressiv sygdom (PD for RECIST 1.1 eller iCPD for iRECIST, hvis det er klinisk indiceret), selvom behandlingen er blevet afbrudt på grund af investigator-bestemt PD eller uacceptabel toksicitet.

Efter seponering af undersøgelsesbehandling af andre årsager end progressiv sygdom og tilbagetrækning af samtykke, vil tumorvurderinger fortsætte indtil progression.

Derudover vil patienterne blive fulgt for overlevelse indtil døden, tab til opfølgning, tilbagetrækning af samtykke eller studieafslutning.