L'essai de Rome De l'histologie à la cible : le chemin vers la personnalisation de la thérapie ciblée et de l'immunothérapie (ROME)

La personnalisation de la médecine du cancer passe par la mise en place de diagnostics et de thérapeutiques personnalisés. Le criblage détaillé des signatures génomiques et d'expression génique jouera probablement un rôle central à cet égard. La médecine personnalisée a été largement décrite comme une innovation frappante, capable de réformer l'approche standard de la gestion des maladies, en remplaçant le schéma de médecine unique par une intervention médicale adaptée à un seul patient.

Les promoteurs de la médecine personnalisée mettent généralement en avant son potentiel pour combiner une prise en charge plus efficace avec une maîtrise des coûts, selon les règles suivantes :

• surveillance des risques de maladies et prévention plus efficace ;
• intervention précoce;
• sélection de la thérapie optimale ;
• réduction de la prescription par essais et erreurs et réduction des réactions indésirables aux médicaments;
• exclusion des médicaments inutiles;
• surveillance thérapeutique des médicaments et surveillance de la progression/rémission de la maladie ;
• augmentation de l'observance thérapeutique du patient. Malgré les attentes, de nombreux problèmes pratiques non résolus, allant des sujets techniques et scientifiques aux sujets éthiques, juridiques et économiques, ralentissent la traduction des principes de la médecine personnalisée dans la pratique médicale. En outre, l'adoption à grande échelle de stratégies personnalisées doit également faire face aux règles, politiques et systèmes de remboursement particuliers de chaque pays.

L'application de la médecine personnalisée dans le monde réel semble entravée par le besoin non satisfait d'élaborer des lignes directrices fondées sur des données probantes.

Les bénéfices de la médecine personnalisée dans la pratique clinique de routine ont d'abord émergé en oncologie. La puissance de la médecine de précision dans le domaine de la thérapie anticancéreuse réside dans la possibilité de caractériser le profil génomique de la maladie (par exemple, mutations somatiques dans le tissu tumoral ou l'échantillon sanguin) et du patient (par exemple, le profil génomique germinal). Le premier élément d'information permet de stratifier les patients en répondeurs et non-répondeurs à des médicaments spécifiques, améliorant ainsi l'efficacité et évitant le gaspillage de médicaments coûteux en tant que médicaments biologiques. La médecine personnalisée du cancer peut être classée en :

• thérapie ciblée (qui bloque la croissance des cellules cancéreuses en interférant avec des cibles moléculaires spécifiques des cellules cancéreuses) ou
• l'immunothérapie (qui utilise le système immunitaire de l'organisme pour combattre les cellules cancéreuses en stimulant le système immunitaire) La thérapie ciblée appartient à l'approche de la médecine personnalisée et l'étude des mutations génétiques sur le tissu tumoral ou l'échantillon sanguin (CTC ou cfDNA) modifie le scénario du traitement approche des patients atteints de cancer.

En pratique clinique, l'utilisation de thérapies ciblées guidées par l'évaluation des mutations a radicalement changé la survie des patients atteints de cancer du sein, NSCLC, mélanome, cancer colo-rectal, tandis que l'application clinique de signatures d'expression génique spécifiques conduit au choix du meilleur stratégie adjuvante dans le cancer du sein précoce.

Malgré l'efficacité d'une telle approche, son utilisation est limitée à une fraction relativement faible de patients et l'évaluation de la mutation est conditionnée par le site primitif du cancer, c'est-à-dire par l'histologie tumorale. La compréhension biologique actuelle conduit à émettre l'hypothèse que le comportement du cancer est fortement dépendant des altérations génétiques conductrices sous-jacentes indépendamment de l'histologie. Il est largement démontré que de telles altérations moléculaires sont détectées quelle que soit l'histologie, ce qui a déjà modifié l'approche thérapeutique de certains cancers.

Par ailleurs, plusieurs études ont démontré l'efficacité du choix du traitement selon l'évaluation génomique quelle que soit son histologie avec un profil coût-efficacité acceptable.

Dans le contexte de la médecine de précision l'Immuno-oncologie devient l'Immuno-oncologie de Précision et les efforts de la science sont orientés vers l'identification de biomarqueurs prédictifs de réponse aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires.

Des biomarqueurs prometteurs sont l'instabilité des microsatellites (MSI) et la charge mutationnelle tumorale (TMB). En particulier, la TMB est un biomarqueur quantitatif qui reflète le nombre total de mutations portées par les cellules tumorales. La TMB est bien connue pour refléter la charge de néoantigènes potentiellement reconnus par le système immunitaire. Il a été démontré que cela était corrélé à une meilleure réponse anti-PD-1, en particulier pour le pembrolizumab et le nivolumab combiné à l'ipilimumab.

Les mêmes résultats ont été démontrés dans l'étude OAK en tenant compte de la charge mutationnelle du sang périphérique et de la réponse à l'atezolizumab.

Une charge de mutations tumorales élevée (définie comme des tumeurs présentant un taux élevé de mutations ≥10/mégabase, mut/mb) permet d'identifier 45 % des patients pouvant bénéficier d'une immunothérapie, quelle que soit l'expression de PD-L1. Ainsi, en gardant toujours à l'esprit que bien que de nombreuses preuves soient disponibles, la relation entre l'histologie et les altérations génomiques est encore en cours de définition, ainsi que la relation entre ces dernières et l'expression des gènes.

L'objectif de la présente étude est de combiner toutes les informations disponibles pour guider la sélection de la thérapie en fonction du profil d'altération génomique. Par conséquent, l'objectif principal de notre étude est d'évaluer l'efficacité de la thérapie en fonction du profil génomique (TT - Traitement personnalisé) par rapport à la norme de soins (SoC). Un profil moléculaire du cancer sera évalué sur une biopsie de tissu tumoral (à l'aide du Foundation One (avec le panel de gènes mis à jour 324 gène reflétant CDx) au moment de l'inclusion du patient dans l'essai et sur des fragments d'ADN en circulation (c'est-à-dire en utilisant le test FoundationOne Liquid) à au moment de l'inclusion du patient dans l'essai et à la progression de la maladie.

Cette étude est un essai clinique de phase II, randomisé, multicentrique, de preuve de concept. Les patients atteints d'une maladie évolutive (récurrente et/ou métastatique) du cancer du sein, des tumeurs gastro-intestinales métastatiques, du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) ou d'autres seront inclus. Les patients doivent avoir terminé au moins 1 ligne de traitement et pas plus de 2, tel que défini par la version actuelle des directives de l'AIOM. Les patients sont inclus si la chirurgie est contre-indiquée.

Les patients auraient pu recevoir un traitement ciblé pour la maladie métastatique. Un profil moléculaire du cancer sera évalué sur biopsie de tissu tumoral et sur ctDNA d'environ 1280 patients à l'inclusion des patients.

Après les évaluations FO, les patients présentant des mutations exploitables, non identifiées auparavant avec d'autres méthodes, pour lesquelles des médicaments approuvés selon l'histotype sont disponibles, seront exclus.

Une fois les anomalies moléculaires identifiées (pas seulement celles qui sont spécifiques à la maladie), qui peuvent être modulées avec une intervention cible ou immunothérapeutique disponible dans le cadre de la présente étude, les patients seront randomisés pour recevoir :

ARM A : Thérapie au choix du médecin, selon le Standard of Care (SoC) ARM B : Traitement sur mesure selon le profil génomique (Tailored Treatment, TT)

Le Molecular Tumor Board (MTB) définira la thérapie cible et l'immunothérapie tandis que le traitement standard sera décidé par les médecins de l'étude.

Les patients doivent rester dans la phase de traitement de l'étude jusqu'à ce que l'investigateur évalue la progression radiographique ou clinique de la maladie, la toxicité ingérable ou la fin de l'étude.

Des évaluations des tumeurs seront effectuées toutes les 12 semaines à compter de la date de randomisation jusqu'à ce que l'un des événements ci-dessus se produise.

Les retards dans l'administration du traitement n'auront pas d'incidence sur le moment des évaluations des tumeurs. Si une évaluation de la tumeur doit être effectuée tôt/tard, des évaluations ultérieures seront effectuées selon le calendrier initial de toutes les 12 semaines à compter de la date de randomisation.

Au moment de la première progression de la maladie :

• un échantillon de sang sera prélevé pour évaluer le profil moléculaire du cancer sur des fragments d'ADN en circulation (c'est-à-dire en utilisant le test FoundationOne Liquid)
• Le traitement de l'étude (SoC ou TT) sera interrompu en attendant les évaluations de la phase de sauvetage/commutation

Les évaluations tumorales doivent être effectuées jusqu'à la progression de la maladie (PD pour RECIST 1.1 ou iCPD pour iRECIST si cliniquement indiqué), même si le traitement a été interrompu en raison d'une PD déterminée par l'investigateur ou d'une toxicité inacceptable.

Après l'arrêt du traitement de l'étude pour une raison autre que la progression de la maladie et le retrait du consentement, les évaluations de la tumeur se poursuivront jusqu'à la progression.

De plus, les patients seront suivis pour la survie jusqu'au décès, la perte de suivi, le retrait du consentement ou la fin de l'étude.