Roma-forsøket fra histologi til mål: veien for å tilpasse målterapi og immunterapi (ROME)

Personliggjøring av kreftmedisin avhenger av implementering av personlig tilpasset diagnostikk og terapi. Detaljert screening av genomiske og genekspresjonssignaturer vil sannsynligvis spille en sentral rolle i dette. Personlig medisin har blitt avbildet bredt som en slående innovasjon, som er i stand til å reformere standardtilnærmingen til sykdomsbehandling, og erstatte medisinordningen med én størrelse som passer alle med en medisinsk intervensjon på størrelse med én pasient.

Personlige medisinpromotører fremhever vanligvis potensialet til å kombinere et mer effektivt helsevesen med kostnadsbegrensning, i henhold til følgende regler:

• overvåking av sykdomsrisiko og mer effektiv forebygging;
• tidlig intervensjon;
• valg av optimal terapi;
• reduksjon av prøve-og-feil-forskrivning og reduksjon av bivirkninger;
• utelukkelse av unødvendige stoffer;
• terapeutisk medikamentovervåking og sykdomsprogresjon/remisjonsovervåking;
• økt pasientens etterlevelse av behandlingen. Til tross for forventninger, bremser mange uløste praktiske spørsmål, fra tekniske og vitenskapelige til etiske, juridiske og økonomiske emner, oversettelsen av persontilpassede medisinprinsipper til medisinsk praksis. Videre må bred bruk av personlige strategier også forholde seg til de særegne reglene, politikken og refusjonssystemet i hvert land.

Anvendelse av personlig medisin i den virkelige verden virker viklet inn av det udekkede behovet for å utvikle evidensbaserte retningslinjer.

Fordelene med personlig tilpasset medisin i rutinemessig klinisk praksis har først dukket opp innen onkologi. Kraften til presisjonsmedisin innen antikreftterapi ligger i muligheten til å karakterisere den genomiske profilen til både sykdommen (f.eks. somatiske mutasjoner i tumorvev eller blodprøve) og pasienten (f.eks. den germinale genomiske profilen). Den første informasjonen tillater stratifisering av pasienter i responder og non-responder på spesifikke legemidler, forbedrer effektiviteten og unngår sløsing med dyre medisiner som biologiske legemidler. Personlig medisin for kreft kan klassifiseres i:

• målrettet terapi (som blokkerer veksten av kreftceller ved å forstyrre spesifikke molekylære mål for kreftceller) eller
• immunterapi (som bruker kroppens immunsystem til å bekjempe kreftceller ved å stimulere immunsystemet) Målrettet terapi tilhører tilnærmingen til personlig medisin, og studiet av genetiske mutasjoner på tumorvev eller blodprøve (CTC eller cfDNA) endrer scenariet for behandlingen tilnærming til kreftpasienter.

I klinisk praksis har bruken av målterapier drevet av mutasjonsvurdering radikalt endret overlevelsen til pasienter som er rammet av brystkreft, NSCLC, melanom, tykktarms-rektal kreft, mens den kliniske anvendelsen av spesifikke genekspresjonssignaturer driver valget av de beste. adjuvansstrategi ved tidlig brystkreft.

Til tross for effektiviteten av en slik tilnærming er bruken begrenset til en relativt liten del av pasientene, og evalueringen av mutasjonen er betinget av det primære stedet for kreften, dvs. av tumorhistologien. Den nåværende biologiske forståelsen fører til en hypotese om at kreftoppførselen er svært avhengig av de underliggende drivergenetiske endringene uavhengig av histologien. Det er bredt demonstrert at slike molekylære endringer oppdages uavhengig av histologien, og dette har allerede modifisert behandlingstilnærmingen for enkelte kreftformer.

Videre har flere studier vist effektiviteten av valg av behandling i henhold til genomisk evaluering uavhengig av histologien med akseptabel kostnadseffektivitetsprofil.

I sammenheng med presisjonsmedisin er immunonkologien i ferd med å bli presisjonsimmunonkologi, og vitenskapens innsats er rettet mot identifisering av prediktive biomarkører for respons på immunkontrollpunkthemmere.

Lovende biomarkører er Microsatelite Instability (MSI) og tumor mutational load (TMB). Spesielt er TMB en kvantitativ biomarkør som gjenspeiler det totale antallet mutasjoner som bæres av tumorceller. TMB er velkjent for å reflektere neoantigenbelastningen som potensielt gjenkjennes av immunsystemet. Dette har vist seg å korrelere med bedre anti-PD-1-respons, spesielt for både pembrolizumab og nivolumab kombinert med ipilimumab.

De samme funnene ble demonstrert i OAK-studien med tanke på perifer blodmutasjonsbelastning og respons på atezolizumab.

Høy tumormutasjonsbyrde (definert som svulster som har høye ≥10 mutasjoner/megabase, mut/mb) gjør det mulig å identifisere 45 % av pasientene som kan ha nytte av immunterapi uavhengig av PD-L1-ekspresjon. Så, alltid huske på at selv om mange bevis er tilgjengelige, er forholdet mellom histologi og genomiske endringer fortsatt under definisjon, så vel som forholdet mellom sistnevnte og genuttrykk.

Målet med denne undersøkelsen er å kombinere all informasjon som er tilgjengelig for å drive terapiutvalget i henhold til den genomiske endringsprofilen. Derfor er hovedmålet med vår studie å evaluere effektiviteten av terapi i henhold til genomisk profil (TT - Tailored Treatment) versus Standard of Care (SoC). En molekylær profil av kreften vil bli evaluert på tumorvevsbiopsi (ved bruk av Foundation One (med oppdatert genpanel 324-gen som reflekterer CDx) på tidspunktet for pasientinkludering i forsøket og på sirkulerende DNA-fragmenter (dvs. ved bruk av FoundationOne Liquid-test) kl. tidspunktet for pasientinkludering i forsøket og ved sykdomsprogresjon.

Denne studien er en fase II, randomisert, multisenter, Proof of Concept, klinisk studie. Pasienter med progressiv sykdom (residiverende og/eller metastatisk) av brystkreft, metastatiske gastrointestinale svulster, ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) eller andre vil bli inkludert. Pasienter bør ha fullført minst 1 behandlingslinje og ikke mer enn 2 som definert av gjeldende versjon av AIOM-retningslinjene. Pasienter inkluderes dersom kirurgi er kontraindisert.

Pasienter kunne ha fått målrettet behandling for metastatisk sykdom. En molekylær profil av kreften vil bli evaluert på tumorvevsbiopsi og på ctDNA av rundt 1280 pasienter ved pasientinkludering.

Etter FO-evalueringer vil pasienter med handlingsbare mutasjoner, som ikke tidligere er identifisert med andre metoder, for hvilke godkjente legemidler i henhold til histotype er tilgjengelige, bli ekskludert.

Når identifisert molekylære abnormiteter (ikke bare de som er sykdomsspesifikke), som kan moduleres med mål eller immunterapeutisk intervensjon tilgjengelig i denne studien, vil pasienter bli randomisert til å motta:

ARM A: Terapi etter valg av lege, i henhold til Standard of Care (SoC) ARM B: Skreddersydd behandling i henhold til genomisk profil (Tailored Treatment, TT)

Molecular Tumor Board (MTB) vil definere målterapi og immunterapi mens standardbehandling vil bli bestemt av studieleger.

Pasienter bør forbli i behandlingsfasen av studien inntil utrederen vurderer radiografisk eller klinisk progressiv sykdom, uhåndterlig toksisitet eller studieavslutning.

Tumorvurderinger vil bli utført hver 12. uke fra randomiseringsdatoen til noen av hendelsene ovenfor inntreffer.

Forsinkelser i behandlingsadministrasjon vil ikke påvirke tidspunktet for tumorvurderingene. Hvis en svulstvurdering må utføres tidlig/sent, vil påfølgende vurderinger bli utført i henhold til den opprinnelige planen på hver 12. uke fra randomiseringsdatoen.

På tidspunktet for den første sykdomsprogresjonen:

• blodprøve vil bli samlet for å evaluere kreftens molekylære profil på sirkulerende DNA-fragmenter (dvs. ved å bruke FoundationOne Liquid-test)
• Studiebehandling (SoC eller TT) vil bli avbrutt i påvente av evalueringene for Rescue/Switched Phase

Tumorvurderinger må utføres inntil progredierende sykdom (PD for RECIST 1.1 eller iCPD for iRECIST hvis det er klinisk indisert), selv om behandlingen har blitt avbrutt på grunn av etterforskerbestemt PD eller uakseptabel toksisitet.

Etter seponering av studiebehandling av andre grunner enn progressiv sykdom og tilbaketrekking av samtykke, vil tumorvurderinger fortsette til progresjon.

I tillegg vil pasienter bli fulgt for overlevelse frem til død, tap til oppfølging, tilbaketrekking av samtykke eller studieavslutning.