Intravenöses Zotatifin bei Erwachsenen mit leichtem oder mittelschwerem COVID-19 (PROPEL)

Einschlusskriterien:

1. Hat seine Einverständniserklärung und alle nach lokalem Recht erforderlichen Genehmigungen erteilt;
2. Ist ein männlicher oder weiblicher Patient ≥18 und
3. Hat einen labordokumentierten positiven Test auf eine SARS-CoV-2-Infektion, der vom örtlichen Labor unter Verwendung eines standardmäßigen, von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen viralen RNA- oder viralen Antigen-Assays aus einer oralen oder respiratorischen Probe bestimmt wurde, die innerhalb von 48 Stunden nach der Randomisierung entnommen wurde;

4. Hat mindestens 2 Symptome im Zusammenhang mit COVID-19 (Fieber oder Schüttelfrost, Husten, Kurzatmigkeit oder Atembeschwerden bei Anstrengung, Müdigkeit, Muskel- oder Gliederschmerzen, Kopfschmerzen, neuer Geschmacks- oder Geruchsverlust, Halsschmerzen, verstopfte oder laufende Nase, Übelkeit oder Erbrechen oder Durchfall) beginnend nicht mehr als 5 Tage vor der Randomisierung und leichte oder mittelschwere Erkrankung beim Screening und zum Zeitpunkt der Randomisierung, definiert wie folgt:

   • Leichtes COVID-19

     • Positiver Test durch Standard-Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktionstest (RT-PCR) oder gleichwertigen Test;
     • Symptome einer leichten Erkrankung mit COVID-19, die Fieber, Husten, Halsschmerzen, Unwohlsein, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, Magen-Darm-Beschwerden ohne Atemnot oder Dyspnoe umfassen können; und
     • Keine klinischen Anzeichen, die auf einen mäßigen, schweren oder kritischen Schweregrad hindeuten;

   • Moderates COVID-19

     • Positiver Test durch Standard-RT-PCR-Assay oder gleichwertige Tests;
     • Symptome einer mittelschweren Erkrankung mit COVID-19, die jedes Symptom einer leichten Erkrankung oder Kurzatmigkeit bei Anstrengung umfassen kann;
     • Klinische Anzeichen, die auf eine mittelschwere Erkrankung mit COVID-19 hindeuten, wie z. B. Atemfrequenz ≥ 20 Atemzüge pro Minute, Sauerstoffsättigung (SpO2) > 93 % der Raumluft auf Meereshöhe, Herzfrequenz ≥ 90 Schläge pro Minute; und
     • Keine klinischen Anzeichen, die auf einen schweren oder kritischen Schweregrad hindeuten;

5. Hat während des Screenings eine angemessene Leberfunktion, die wie folgt definiert ist:

   • Serum-Alanin-Aminotransferase ≤3 × Obergrenze des Normalwerts (ULN);
   • Serum-Aspartat-Aminotransferase ≤ 3 × ULN; und
   • Serumbilirubin (gesamt) ≤ 1,5 × ULN (außer aufgrund von Gilbert-Syndrom oder Hämolyse);

6. Hat während des Screenings eine angemessene Knochenmarkfunktion, die wie folgt definiert ist:

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 × 10 9/l;
   • Thrombozytenzahl ≥75 × 109/l; und
   • Hämoglobin ≥90 g/l (9,0 g/dl oder 5,6 mmol/l);
7. Hat während des Screenings eine angemessene Nierenfunktion, definiert als gemessene oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≥ 60 ml / min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts;

8. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

   • nicht schwanger ist (bestätigt durch einen negativen Schwangerschaftstest im Urin);
   • Stillt nicht; und
   • Ist bereit, eine vom Protokoll empfohlene Verhütungsmethode anzuwenden oder bereit, vom Beginn des verblindeten Studienmedikaments bis mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des verblindeten Studienmedikaments auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten; Hinweis: Eine Patientin gilt als gebärfähig, es sei denn, sie hatte eine Hysterektomie, eine bilaterale Tubenligatur oder eine bilaterale Ovarektomie; hat eine medizinisch dokumentierte Ovarialinsuffizienz (mit Serumspiegeln von Östradiol und follikelstimulierendem Hormon innerhalb des institutionellen postmenopausalen Laborbereichs und einem negativen Serum- oder Urin-β-Human-Choriongonadotropin); oder menopausal ist (Alter ≥ 55 Jahre mit Amenorrhoe für ≥ 6 Monate).

9. Männliche Patienten, die ein Kind zeugen können, müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

   • Ist bereit, eine vom Protokoll empfohlene Verhütungsmethode anzuwenden oder bereit, vom Beginn des verblindeten Studienmedikaments bis mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des verblindeten Studienmedikaments auf heterosexuellen Verkehr mit Frauen im gebärfähigen Alter zu verzichten; und
   • Ist bereit, vom Beginn des verblindeten Studienmedikaments bis mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des verblindeten Studienmedikaments auf eine Samenspende zu verzichten; Hinweis: Ein männlicher Patient gilt als zeugungsfähig, es sei denn, er hatte eine bilaterale Vasektomie mit dokumentierter Aspermie oder eine bilaterale Orchiektomie.
10. Ist bereit, die geplanten Besuche, den Medikamentenverabreichungsplan, die protokollspezifischen Labortests, andere Studienverfahren und Studienbeschränkungen einzuhalten; und Hinweis: Psychologische, soziale, familiäre oder geografische Faktoren, die eine angemessene Teilnahme an der Studie ausschließen können, sollten berücksichtigt werden.
11. Nach Einschätzung des Prüfarztes bietet die Teilnahme am Protokoll ein akzeptables Nutzen-Risiko-Verhältnis unter Berücksichtigung des aktuellen Krankheitsstatus, des medizinischen Zustands und der potenziellen Vorteile und Risiken alternativer Behandlungen für die Krankheit des Patienten.

Ausschlusskriterien:

1. wegen COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wird;
2. Hat Dyspnoe in Ruhe oder beim Sprechen oder hat Anzeichen und Symptome einer offenen oder drohenden Ateminsuffizienz;
3. Hat innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung eine signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, definiert durch Myokardinfarkt, arterielle Thromboembolie oder zerebrovaskuläre Thromboembolie; symptomatische Rhythmusstörungen oder instabile Rhythmusstörungen, die eine medizinische Therapie erfordern; therapiebedürftige Angina; symptomatische periphere Gefäßerkrankung; dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 der New York Heart Association; Hypertonie ≥Grad 3 (diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg oder systolischer Blutdruck ≥160 mmHg); oder Vorgeschichte eines angeborenen verlängerten QT-Syndroms;
4. Hat eine Vorgeschichte von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung oder Bronchialasthma, die innerhalb der 90 Tage vor dem Screening eine kontinuierliche Behandlung und / oder intermittierende oder kontinuierliche Sauerstoffgabe erfordert; Hinweis: Die intermittierende Anwendung eines β2-Agonisten-Inhalators ist zulässig.
5. Hat Hinweise auf eine andauernde oder systemische bakterielle, pilzliche oder virale Infektion (einschließlich Infektionen der oberen Atemwege) außer einer SARS-CoV-2-Infektion, einer wiederkehrenden oder wiederholten SARS-CoV-2-Infektion oder einer Vorgeschichte einer unvollständig behandelten Tuberkulose (TB) und/oder vermutete oder bekannte extrapulmonale TB; Hinweis: Patienten mit lokalisierten Pilzinfektionen der Haut oder Nägel sind geeignet. Patienten können topische Antimykotika erhalten. Die systemische Verabreichung von Azol-Antimykotika ist verboten (siehe Abschnitt 5.6).
6. Hat signifikante Infiltrate (mit> 50% des Lungenparenchyms) bei einer optionalen Standard-Röntgenaufnahme des Brustkorbs oder einer anderen bildgebenden Untersuchung der Lunge innerhalb von 1 Woche nach dem Screening;
7. Hat bekannte signifikante Anomalien im Elektrokardiogramm beim Screening, einschließlich instabiler Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern, Linksschenkelblock, atrioventrikulärer (AV) Block zweiten Grades Typ II, AV-Block dritten Grades, Bradykardie ≥ Grad 2 oder QTcF > 450 ms bei Männern oder >470 ms für Frauen;
8. Hat Typ-1-Diabetes mellitus oder Typ-2-Diabetes mellitus;
9. Hat einen Body-Mass-Index (BMI) >30 kg/m2;
10. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung einen Lebendimpfstoff erhalten;
11. Hat sich innerhalb von 4 Wochen (einschließlich) vor der Randomisierung einer größeren Operation unterzogen;
12. Hatte zuvor eine Transplantation von soliden Organen oder Knochenmark-Vorläuferzellen;
13. Hat einen bösartigen Tumor (ausgenommen ein bösartiger Tumor, der in den letzten 2 Jahren ohne Rezidiv geheilt wurde, vollständig reseziertes Basalzell- und Plattenepithelkarzinom der Haut und vollständig reseziertes Karzinom in situ jeglicher Art);
14. Hatte zuvor eine Hochdosis-Chemotherapie, die eine Stammzellenrettung erforderte;
15. Hat eine Vorgeschichte oder aktive unkontrollierte systemische oder lokale Autoimmunerkrankungen oder andere Zustände, die das Immunsystem beeinträchtigen oder beeinträchtigen könnten;
16. Hat eine laufende immunsuppressive Therapie, einschließlich systemischer Kortikosteroide; Hinweis: Beim Screening und während der Studienteilnahme können die Patienten systemische Kortikosteroide (Dosen ≤ 10 mg Prednison oder Äquivalent) oder topische oder inhalative Kortikosteroide anwenden.
17. Hat eine laufende Anwendung eines therapeutischen Antikoagulans oder eine Blutungsstörung in der Vorgeschichte;
18. Hat laufende Verwendung oder plant die Verwendung von Virostatika gegen COVID-19;
19. Hat innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung einen mäßigen oder starken Inhibitor oder Induktor von CYP3A4 verwendet oder wird voraussichtlich während der Studienteilnahme die Verwendung eines mäßigen oder starken CYP3A4-Inhibitors oder -Induktors benötigen;
20. Hat zuvor ein Prüfprodukt in einer klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen oder innerhalb von 5 Eliminationshalbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der Randomisierung erhalten oder plant, während der Teilnahme an dieser Studie an einer anderen therapeutischen klinischen Studie teilzunehmen; Hinweis: Die Teilnahme an Beobachtungsstudien ist erlaubt.
21. Hat eine bekannte Vorgeschichte von HIV oder Hepatitis B-Virus oder aktiver Hepatitis C-Virusinfektion;
22. Hat eine bekannte schwere allergische Reaktion oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile von Zotatifin oder Placebo;
23. Hat in den letzten 2 Jahren eine Vorgeschichte von Drogenmissbrauch oder Verwendung von Betäubungsmitteln, die nach Ansicht des Ermittlers die Einhaltung der Studie ausschließen; oder
24. Hat eine Krankheit, ein medizinischer Zustand, eine Funktionsstörung des Organsystems oder eine soziale Situation, einschließlich psychischer Erkrankungen oder Drogenmissbrauch, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit eines Patienten, eine Einverständniserklärung abzugeben, wahrscheinlich beeinträchtigen, die Fähigkeit des Patienten zur Zusammenarbeit und Teilnahme beeinträchtigen der Studie oder beeinträchtigen die Interpretation der Studienergebnisse.