Zotatifin intravenoso en adultos con COVID-19 leve o moderado (PROPEL)

Criterios de inclusión:

1. Ha proporcionado el consentimiento informado y las autorizaciones requeridas por la ley local;
2. Es un paciente masculino o femenino ≥18 y
3. Tiene una prueba positiva documentada por laboratorio para la infección por SARS CoV 2 según lo determinado por el laboratorio local utilizando un ensayo estándar de ARN viral o antígeno viral aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de cualquier muestra oral o respiratoria recolectada dentro de las 48 horas posteriores a la aleatorización;

4. Tiene al menos 2 síntomas asociados con COVID-19 (fiebre o escalofríos, tos, dificultad para respirar o dificultad para respirar por esfuerzo, fatiga, dolores musculares o corporales, dolor de cabeza, pérdida reciente del gusto u olfato, dolor de garganta, congestión o secreción nasal, náuseas o vómitos o diarrea) que comenzó no más de 5 días antes de la aleatorización y tiene una enfermedad leve o moderada en el momento de la selección y en el momento de la aleatorización, definida como la siguiente:

   • COVID-19 leve

     • Prueba positiva mediante el ensayo estándar de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) o una prueba equivalente;
     • Síntomas de enfermedad leve con COVID-19 que pueden incluir fiebre, tos, dolor de garganta, malestar general, dolor de cabeza, dolor muscular, síntomas gastrointestinales, sin dificultad para respirar o disnea; y
     • Sin signos clínicos indicativos de gravedad moderada, grave o crítica;

   • COVID-19 moderado

     • Pruebas positivas por ensayo de RT-PCR estándar o prueba equivalente;
     • Síntomas de enfermedad moderada con COVID-19, que podrían incluir cualquier síntoma de enfermedad leve o dificultad para respirar con el esfuerzo;
     • Signos clínicos que sugieran una enfermedad moderada con COVID-19, como frecuencia respiratoria ≥20 respiraciones por minuto, saturación de oxígeno (SpO2) >93 % en aire ambiente al nivel del mar, frecuencia cardíaca ≥90 latidos por minuto; y
     • Ausencia de signos clínicos indicativos de gravedad grave o crítica;

5. Tiene una función hepática adecuada durante la selección, definida como la siguiente:

   • alanina aminotransferasa sérica ≤3 × límite superior normal (ULN);
   • Aspartato aminotransferasa sérica ≤3 × LSN; y
   • Bilirrubina sérica (total) ≤1,5 ​​× ULN (a menos que se deba al síndrome de Gilbert o hemólisis);

6. Tiene una función adecuada de la médula ósea durante la selección, definida como la siguiente:

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,0 ​​× 10 9/L;
   • Recuento de plaquetas ≥75 × 109/L; y
   • Hemoglobina ≥90 g/L (9,0 g/dL o 5,6 mmol/L);
7. Tiene una función renal adecuada durante la selección, definida como una tasa de filtración glomerular medida o estimada ≥60 ml/min, calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault utilizando el peso corporal real;

8. Las pacientes en edad fértil deben cumplir con todos los siguientes criterios:

   • No está embarazada (confirmado mediante una prueba de embarazo en orina negativa);
   • no está amamantando; y
   • está dispuesto a utilizar un método anticonceptivo recomendado por el protocolo o está dispuesto a abstenerse de tener relaciones heterosexuales desde el comienzo del fármaco del estudio ciego hasta al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio ciego; Nota: Se considera que una paciente está en edad fértil a menos que se haya sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral; tiene insuficiencia ovárica documentada médicamente (con niveles séricos de estradiol y hormona estimulante del folículo dentro del rango posmenopáusico del laboratorio institucional y una gonadotropina coriónica humana β negativa en suero u orina); o es menopáusica (edad ≥55 años con amenorrea durante ≥6 meses).

9. Los pacientes varones que pueden engendrar un hijo deben cumplir con todos los siguientes criterios:

   • está dispuesto a utilizar un método anticonceptivo recomendado por el protocolo o está dispuesto a abstenerse de tener relaciones heterosexuales con mujeres en edad fértil desde el inicio del fármaco del estudio ciego hasta al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio ciego; y
   • Está dispuesto a abstenerse de donar esperma desde el comienzo del fármaco del estudio ciego hasta al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio ciego; Nota: Se considera que un paciente varón puede engendrar un hijo a menos que haya tenido una vasectomía bilateral con aspermia documentada o una orquiectomía bilateral.
10. Está dispuesto a cumplir con las visitas programadas, el plan de administración de medicamentos, las pruebas de laboratorio especificadas en el protocolo, otros procedimientos del estudio y las restricciones del estudio; y Nota: Se deben considerar los factores psicológicos, sociales, familiares o geográficos que pueden impedir la participación adecuada en el estudio.
11. A juicio del investigador, la participación en el protocolo ofrece una relación beneficio/riesgo aceptable cuando se considera el estado actual de la enfermedad, la afección médica y los posibles beneficios y riesgos de los tratamientos alternativos para la enfermedad del paciente.

Criterio de exclusión:

1. Está hospitalizado por COVID-19;
2. Tiene disnea en reposo o mientras habla, o tiene signos y síntomas de insuficiencia respiratoria evidente o inminente;
3. Tiene enfermedad cardiovascular significativa, definida por infarto de miocardio, tromboembolismo arterial o tromboembolismo cerebrovascular, dentro de los 3 meses anteriores a la aleatorización; arritmias sintomáticas o arritmias inestables que requieren tratamiento médico; angina que requiere terapia; enfermedad vascular periférica sintomática; insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 de la New York Heart Association; hipertensión ≥grado 3 (presión arterial diastólica ≥100 mmHg o presión arterial sistólica ≥160 mmHg); o antecedentes de síndrome de QT prolongado congénito;
4. Tiene antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica o asma bronquial que requiere tratamiento continuo y/o oxígeno continuo o intermitente dentro de los 90 días anteriores a la selección; Nota: Se permite el uso intermitente de un inhalador de agonista β2.
5. Tiene evidencia de una infección bacteriana, fúngica o viral en curso o sistémica (incluidas las infecciones de las vías respiratorias superiores) distinta de la infección por SARS-CoV-2, infección recurrente o repetida por SARS CoV 2, o antecedentes de tuberculosis (TB) tratada de forma incompleta y/o TB extrapulmonar sospechada o conocida; Nota: Los pacientes con infecciones fúngicas localizadas de la piel o las uñas son elegibles. Los pacientes pueden estar recibiendo antimicóticos tópicos. Está prohibida la administración sistémica de antifúngicos azoles (ver Sección 5.6).
6. Tiene infiltrados significativos (que involucran >50 % del parénquima pulmonar) en una radiografía de tórax de atención estándar opcional u otro examen de imágenes pulmonares dentro de la semana anterior a la selección;
7. Tiene anomalías electrocardiográficas significativas conocidas en la selección, incluida arritmia cardíaca inestable que requiere medicación, bloqueo de rama izquierda del haz de His, bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado tipo II, bloqueo AV de tercer grado, bradicardia ≥ Grado 2 o QTcF > 450 ms para hombres o >470 mseg para mujeres;
8. Tiene diabetes mellitus tipo 1 o diabetes mellitus tipo 2;
9. Tiene un índice de masa corporal (IMC) >30 kg/m2;
10. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización;
11. Ha tenido una cirugía mayor dentro de las 4 semanas (inclusive) antes de la aleatorización;
12. Ha tenido un trasplante anterior de células progenitoras de médula ósea o de órganos sólidos;
13. Tiene un tumor maligno (excluyendo un tumor maligno curado sin recurrencia en los últimos 2 años, carcinoma basocelular y de células escamosas de la piel completamente resecado, y carcinoma in situ completamente resecado de cualquier tipo);
14. Ha recibido quimioterapia previa de dosis alta que requiere rescate de células madre;
15. Tiene antecedentes de trastornos autoinmunes sistémicos o locales no controlados activos u otras afecciones que podrían afectar o comprometer el sistema inmunológico;
16. Tiene terapia inmunosupresora en curso, incluidos corticosteroides sistémicos; Nota: en la selección y durante la participación en el estudio, los pacientes pueden estar usando corticosteroides sistémicos (dosis ≤10 mg de prednisona o equivalente) o corticosteroides tópicos o inhalados.
17. Tiene uso continuo de un anticoagulante terapéutico o antecedentes de trastorno hemorrágico;
18. Tiene uso continuo o planes para usar antivirales contra COVID-19;
19. Ha usado un inhibidor o inductor moderado o fuerte de CYP3A4 dentro de los 7 días previos a la aleatorización o se espera que requiera el uso de un inhibidor o inductor moderado o fuerte de CYP3A4 durante la participación en el estudio;
20. Ha recibido previamente un producto en investigación en un estudio clínico dentro de los 30 días o dentro de las 5 vidas medias de eliminación (lo que sea más corto) antes de la aleatorización o está planeando participar en otro estudio clínico terapéutico mientras participa en este estudio; Nota: Se permite la participación en estudios observacionales.
21. Tiene antecedentes conocidos de VIH o virus de la hepatitis B, o infección activa por el virus de la hepatitis C;
22. Tiene una reacción alérgica grave conocida o hipersensibilidad a los componentes de zotatifina o placebo;
23. Tiene un historial de abuso de drogas o uso de estupefacientes en los últimos 2 años que, en opinión del investigador, impedirá el cumplimiento del estudio; o
24. Tiene alguna enfermedad, condición médica, disfunción del sistema de órganos o situación social, incluida la enfermedad mental o el abuso de sustancias, que el Investigador considere que probablemente interfiera con la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado, afecte negativamente la capacidad del paciente para cooperar y participar en el estudio, o comprometer la interpretación de los resultados del estudio.