Zotatifin intravenoso em adultos com COVID-19 leve ou moderado (PROPEL)

Critério de inclusão:

1. Forneceu consentimento informado e quaisquer autorizações exigidas pela lei local;
2. É um paciente do sexo masculino ou feminino ≥18 e
3. Tem um teste positivo documentado em laboratório para infecção por SARS CoV 2, conforme determinado pelo laboratório local usando um RNA viral padrão aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) ou ensaio de antígeno viral de qualquer amostra oral ou respiratória coletada dentro de 48 horas após a randomização;

4. Tem pelo menos 2 sintomas associados ao COVID-19 (febre ou calafrios, tosse, falta de ar ou dificuldade para respirar ao fazer esforço, fadiga, dores musculares ou corporais, dor de cabeça, nova perda de paladar ou olfato, dor de garganta, congestão ou corrimento nasal, náusea ou vômito ou diarreia) começando não mais que 5 dias antes da randomização e tem doença leve ou moderada na triagem e no momento da randomização, definida como o seguinte:

   • COVID-19 leve

     • Teste positivo por ensaio padrão de reação em cadeia da polimerase com transcriptase reversa (RT-PCR) ou teste equivalente;
     • Sintomas de doença leve com COVID-19 que podem incluir febre, tosse, dor de garganta, mal-estar, dor de cabeça, dor muscular, sintomas gastrointestinais, sem falta de ar ou dispneia; e
     • Sem sinais clínicos indicativos de gravidade moderada, grave ou crítica;

   • COVID-19 moderado

     • Teste positivo por ensaio RT-PCR padrão ou teste equivalente;
     • Sintomas de doença moderada com COVID-19, que podem incluir qualquer sintoma de doença leve ou falta de ar com esforço;
     • Sinais clínicos sugestivos de doença moderada com COVID-19, como frequência respiratória ≥20 respirações por minuto, saturação de oxigênio (SpO2) >93% em ar ambiente ao nível do mar, frequência cardíaca ≥90 batimentos por minuto; e
     • Ausência de sinais clínicos indicativos de gravidade grave ou crítica;

5. Tem função hepática adequada durante a triagem, definida da seguinte forma:

   • Alanina aminotransferase sérica ≤3 × limite superior do normal (LSN);
   • Aspartato aminotransferase sérica ≤3 × LSN; e
   • Bilirrubina sérica (total) ≤1,5 ​​× LSN (a menos que devido à síndrome de Gilbert ou hemólise);

6. Tem função adequada da medula óssea durante a triagem, definida da seguinte forma:

   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,0 ​​× 10 9/L;
   • Contagem de plaquetas ≥75 × 109/L; e
   • Hemoglobina ≥90 g/L (9,0 g/dL ou 5,6 mmol/L);
7. Tem função renal adequada durante a triagem, definida como taxa de filtração glomerular medida ou estimada ≥60 mL/min, calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault usando o peso corporal real;

8. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem atender a todos os seguintes critérios:

   • Não está grávida (confirmado através de um teste de gravidez de urina negativo);
   • Não está amamentando; e
   • Está disposto a usar um método contraceptivo recomendado pelo protocolo ou a abster-se de relações sexuais heterossexuais desde o início do medicamento do estudo cego até pelo menos 90 dias após a última dose do medicamento do estudo cego; Nota: Uma paciente do sexo feminino é considerada em idade fértil, a menos que ela tenha feito uma histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral; tem insuficiência ovariana clinicamente documentada (com níveis séricos de estradiol e hormônio folículo-estimulante dentro da faixa pós-menopausa do laboratório institucional e soro ou urina β-gonadotrofina coriônica humana negativa); ou está na menopausa (idade ≥55 anos com amenorréia por ≥6 meses).

9. Pacientes do sexo masculino que podem ser pais de uma criança devem atender a todos os seguintes critérios:

   • Está disposto a usar um método de contracepção recomendado pelo protocolo ou a abster-se de relações sexuais heterossexuais com mulheres em idade fértil desde o início do medicamento do estudo cego até pelo menos 90 dias após a última dose do medicamento do estudo cego; e
   • Está disposto a abster-se da doação de esperma desde o início do medicamento do estudo cego até pelo menos 90 dias após a última dose do medicamento do estudo cego; Nota: Um paciente do sexo masculino é considerado capaz de gerar um filho, a menos que tenha feito uma vasectomia bilateral com aspermia documentada ou uma orquiectomia bilateral.
10. Está disposto a cumprir as consultas agendadas, plano de administração de medicamentos, exames laboratoriais especificados no protocolo, outros procedimentos do estudo e restrições do estudo; e Observação: Fatores psicológicos, sociais, familiares ou geográficos que possam impedir a participação adequada no estudo devem ser considerados.
11. Na opinião do investigador, a participação no protocolo oferece um benefício aceitável em relação ao risco ao considerar o estado atual da doença, condição médica e os benefícios e riscos potenciais de tratamentos alternativos para a doença do paciente.

Critério de exclusão:

1. Está internado por COVID-19;
2. Tem dispnéia em repouso ou enquanto fala, ou tem sinais e sintomas de insuficiência respiratória evidente ou iminente;
3. Tem doença cardiovascular significativa, definida por infarto do miocárdio, tromboembolismo arterial ou tromboembolismo cerebrovascular, dentro de 3 meses antes da randomização; arritmias sintomáticas ou arritmias instáveis ​​que requerem terapia médica; angina que requer terapia; doença vascular periférica sintomática; insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association; ≥Hipertensão grau 3 (pressão arterial diastólica ≥100 mmHg ou pressão arterial sistólica ≥160 mmHg); ou história de síndrome do QT prolongado congênita;
4. Tem histórico de doença pulmonar obstrutiva crônica ou asma brônquica necessitando de tratamento contínuo e/ou oxigênio intermitente ou contínuo nos 90 dias anteriores à triagem; Nota: O uso intermitente de um inalador β2-agonista é permitido.
5. Tem evidência de uma infecção bacteriana, fúngica ou viral contínua ou sistêmica (incluindo infecções do trato respiratório superior) que não seja infecção por SARS-CoV-2, infecção recorrente ou repetida por SARS CoV 2 ou história de tuberculose (TB) tratada de forma incompleta e/ou TB extrapulmonar suspeita ou conhecida; Nota: Pacientes com infecções fúngicas localizadas na pele ou unhas são elegíveis. Os pacientes podem estar recebendo antifúngicos tópicos. A administração sistêmica de antifúngicos azólicos é proibida (ver Seção 5.6).
6. Apresenta infiltrados significativos (envolvendo >50% do parênquima pulmonar) em um padrão opcional de radiografia de tórax ou outro exame de imagem pulmonar dentro de 1 semana após a triagem;
7. Tem anormalidades eletrocardiográficas significativas conhecidas na triagem, incluindo arritmia cardíaca instável que requer medicação, bloqueio de ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular (AV) de segundo grau tipo II, bloqueio AV de terceiro grau, bradicardia ≥Grau 2 ou QTcF >450 ms para homens ou >470 ms para mulheres;
8. Tem diabetes mellitus tipo 1 ou diabetes mellitus tipo 2;
9. Tem índice de massa corporal (IMC) >30 kg/m2;
10. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da randomização;
11. Teve cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas (inclusive) antes da randomização;
12. Teve transplante prévio de órgãos sólidos ou células progenitoras de medula óssea;
13. Tem um tumor maligno (excluindo um tumor maligno curado sem recorrência nos últimos 2 anos, carcinoma basocelular e espinocelular da pele completamente ressecado e carcinoma in situ completamente ressecado de qualquer tipo);
14. Teve quimioterapia de alta dose anterior que requer resgate de células-tronco;
15. Tem histórico ou distúrbios autoimunes locais ou sistêmicos ativos descontrolados ou outras condições que possam prejudicar ou comprometer o sistema imunológico;
16. Tem terapia imunossupressora em andamento, incluindo corticosteroides sistêmicos; Nota: Na triagem e durante a participação no estudo, os pacientes podem estar usando corticosteroides sistêmicos (doses ≤ 10 mg de prednisona ou equivalente) ou corticosteroides tópicos ou inalatórios.
17. Tem uso contínuo de um anticoagulante terapêutico ou história de distúrbio hemorrágico;
18. Tem uso contínuo ou planeja usar antivirais contra o COVID-19;
19. Usou um inibidor ou indutor moderado ou forte de CYP3A4 dentro de 7 dias antes da randomização ou espera-se que exija o uso de um inibidor ou indutor moderado ou forte de CYP3A4 durante a participação no estudo;
20. Recebeu anteriormente o produto experimental em um estudo clínico dentro de 30 dias ou dentro de 5 meias-vidas de eliminação (o que for mais curto) antes da randomização ou planeja participar de outro estudo clínico terapêutico enquanto participa deste estudo; Nota: A participação em estudos observacionais é permitida.
21. Tem um histórico conhecido de HIV ou vírus da hepatite B, ou infecção ativa pelo vírus da hepatite C;
22. Tem uma reação alérgica grave conhecida ou hipersensibilidade aos componentes de zotatifina ou placebo;
23. Tem um histórico de abuso de drogas ou uso de narcóticos nos últimos 2 anos que, na opinião do Investigador, impedirá a adesão ao estudo; ou
24. Tem qualquer doença, condição médica, disfunção do sistema de órgãos ou situação social, incluindo doença mental ou abuso de substâncias, considerada pelo investigador como provável de interferir na capacidade do paciente de fornecer consentimento informado, afetar adversamente a capacidade do paciente de cooperar e participar o estudo, ou comprometer a interpretação dos resultados do estudo.