Intraveneuze Zotatifin bij volwassenen met milde of matige COVID-19 (PROPEL)

Inclusiecriteria:

1. Heeft geïnformeerde toestemming gegeven en alle autorisaties vereist door de lokale wetgeving;
2. Is een mannelijke of vrouwelijke patiënt ≥18 en
3. Heeft een door het laboratorium gedocumenteerde positieve test voor SARS CoV 2-infectie zoals bepaald door een lokaal laboratorium met behulp van een standaard, door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde virale RNA- of virale antigeentest van elk oraal of respiratoir monster dat binnen 48 uur na randomisatie is verzameld;

4. Minstens 2 symptomen heeft die verband houden met COVID-19 (koorts of koude rillingen, hoesten, kortademigheid of moeite met ademhalen bij inspanning, vermoeidheid, spier- of lichaamspijn, hoofdpijn, nieuw verlies van smaak of geur, keelpijn, verstopte neus of loopneus, misselijkheid of braken, of diarree) beginnend niet meer dan 5 dagen voorafgaand aan randomisatie en heeft milde of matige ziekte bij screening en op het moment van randomisatie, gedefinieerd als het volgende:

   • Milde COVID-19

     • Positieve test door standaard reverse transcriptase polymerase kettingreactie (RT-PCR) assay of gelijkwaardige test;
     • Symptomen van milde ziekte met COVID-19, waaronder koorts, hoesten, keelpijn, malaise, hoofdpijn, spierpijn, gastro-intestinale symptomen, zonder kortademigheid of kortademigheid; en
     • Geen klinische symptomen die wijzen op matige, ernstige of kritieke ernst;

   • Matige COVID-19

     • Positieve test met standaard RT-PCR-assay of gelijkwaardige test;
     • Symptomen van matige ziekte met COVID-19, waaronder elk symptoom van milde ziekte of kortademigheid bij inspanning;
     • Klinische tekenen die wijzen op een matige ziekte met COVID-19, zoals ademhalingsfrequentie ≥20 ademhalingen per minuut, zuurstofverzadiging (SpO2) >93% op kamerlucht op zeeniveau, hartslag ≥90 slagen per minuut; en
     • Geen klinische symptomen die wijzen op ernstige of kritieke ernst;

5. Heeft een adequate leverfunctie tijdens de screening, gedefinieerd als volgt:

   • Serum alanine aminotransferase ≤3 × bovengrens van normaal (ULN);
   • Serumaspartaataminotransferase ≤3 × ULN; en
   • Serumbilirubine (totaal) ≤1,5 ​​× ULN (tenzij vanwege het syndroom van Gilbert of hemolyse);

6. Heeft een adequate beenmergfunctie tijdens de screening, gedefinieerd als volgt:

   • Absoluut aantal neutrofielen ≥1,0 ​​× 10 9/L;
   • Aantal bloedplaatjes ≥75 × 109/L; en
   • Hemoglobine ≥90 g/l (9,0 g/dl of 5,6 mmol/l);
7. Heeft tijdens de screening een adequate nierfunctie, gedefinieerd als gemeten of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid ≥60 ml/min, berekend met de Cockcroft-Gault-formule op basis van het werkelijke lichaamsgewicht;

8. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten aan alle volgende criteria voldoen:

   • niet zwanger is (bevestigd via een negatieve urine-zwangerschapstest);
   • Geeft geen borstvoeding; en
   • Is bereid een door het protocol aanbevolen anticonceptiemethode te gebruiken of is bereid zich te onthouden van heteroseksuele omgang vanaf het begin van het geblindeerde onderzoeksgeneesmiddel tot ten minste 90 dagen na de laatste dosis van het geblindeerde onderzoeksgeneesmiddel; Opmerking: Een vrouwelijke patiënt wordt geacht zwanger te kunnen worden, tenzij zij een hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan; heeft medisch gedocumenteerd ovarieel falen (met serumoestradiol- en follikelstimulerend hormoonspiegels binnen het postmenopauzale bereik van het institutionele laboratorium en een negatief serum of urine β-humaan choriongonadotrofine); of in de menopauze is (leeftijd ≥55 jaar met amenorroe gedurende ≥6 maanden).

9. Mannelijke patiënten die een kind kunnen verwekken, moeten aan alle volgende criteria voldoen:

   • Is bereid een door het protocol aanbevolen methode van anticonceptie te gebruiken of bereid zich te onthouden van heteroseksuele omgang met vrouwen in de vruchtbare leeftijd vanaf het begin van het geblindeerde onderzoeksgeneesmiddel tot ten minste 90 dagen na de laatste dosis van het geblindeerde onderzoeksgeneesmiddel; en
   • Is bereid af te zien van spermadonatie vanaf de start van het geblindeerde onderzoeksgeneesmiddel tot ten minste 90 dagen na de laatste dosis geblindeerd onderzoeksgeneesmiddel; Opmerking: een mannelijke patiënt wordt geacht een kind te kunnen verwekken, tenzij hij een bilaterale vasectomie met gedocumenteerde aspermie of een bilaterale orchidectomie heeft ondergaan.
10. Is bereid zich te houden aan de geplande bezoeken, het medicijntoedieningsplan, in het protocol gespecificeerde laboratoriumtests, andere onderzoeksprocedures en studiebeperkingen; en NB: Er moet rekening worden gehouden met psychologische, sociale, familiale of geografische factoren die adequate deelname aan het onderzoek in de weg kunnen staan.
11. Naar het oordeel van de onderzoeker biedt deelname aan het protocol een aanvaardbare baten-risicoverhouding wanneer rekening wordt gehouden met de huidige ziektestatus, medische toestand en de potentiële voordelen en risico's van alternatieve behandelingen voor de ziekte van de patiënt.

Uitsluitingscriteria:

1. Ligt in het ziekenhuis vanwege COVID-19;
2. Dyspnoe heeft in rust of tijdens het praten, of tekenen en symptomen heeft van openlijke of dreigende ademhalingsinsufficiëntie;
3. Heeft significante hart- en vaatziekten, gedefinieerd door een myocardinfarct, arteriële trombo-embolie of cerebrovasculaire trombo-embolie, binnen 3 maanden voorafgaand aan randomisatie; symptomatische ritmestoornissen of onstabiele ritmestoornissen die medische therapie vereisen; angina waarvoor therapie nodig is; symptomatische perifere vaatziekte; New York Heart Association Klasse 3 of 4 congestief hartfalen; ≥Graad 3 hypertensie (diastolische bloeddruk ≥100 mmHg of systolische bloeddruk ≥160 mmHg); of voorgeschiedenis van congenitaal verlengd QT-syndroom;
4. Heeft een voorgeschiedenis van chronische obstructieve longziekte of bronchiale astma waarvoor continue behandeling en/of intermitterende of continue zuurstof nodig is binnen de 90 dagen voorafgaand aan de screening; Opmerking: Intermitterend gebruik van een β2-agonist-inhalator is toegestaan.
5. Heeft bewijs van een aanhoudende of systemische bacteriële, schimmel- of virale infectie (inclusief infecties van de bovenste luchtwegen) anders dan SARS-CoV-2-infectie, terugkerende of herhaalde SARS CoV 2-infectie, of voorgeschiedenis van onvolledig behandelde tuberculose (tbc) en/of vermoedelijke of bekende extrapulmonale tuberculose; Let op: Patiënten met gelokaliseerde schimmelinfecties van de huid of nagels komen in aanmerking. Patiënten kunnen actuele antischimmelmiddelen krijgen. Systemische toediening van azol-antischimmelmiddelen is verboden (zie rubriek 5.6).
6. Heeft significante infiltraten (waarbij> 50% van het longparenchym betrokken is) op een optionele röntgenfoto van de borstkas of ander beeldvormend onderzoek van de longen binnen 1 week na screening;
7. Heeft bij de screening significante elektrocardiogramafwijkingen gekend, waaronder onstabiele hartritmestoornissen die medicatie vereisen, linkerbundeltakblok, tweedegraads atrioventriculair (AV) blok type II, derdegraads AV-blok, ≥Graad 2 bradycardie of QTcF >450 msec voor mannen of >470 msec voor vrouwen;
8. Diabetes mellitus type 1 of diabetes mellitus type 2 heeft;
9. Heeft een body mass index (BMI) >30 kg/m2;
10. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie een levend vaccin gekregen;
11. Heeft een grote operatie ondergaan binnen 4 weken (inclusief) voorafgaand aan randomisatie;
12. Heeft eerder een transplantatie van solide orgaan- of beenmergvoorlopercellen ondergaan;
13. Een kwaadaardige tumor heeft (exclusief een kwaadaardige tumor die in de afgelopen 2 jaar zonder recidief is genezen, volledig weggesneden basaalcel- en plaveiselcelcarcinoom van de huid, en volledig weggesneden carcinoom in situ van welk type dan ook);
14. Heeft eerder hooggedoseerde chemotherapie gehad waarvoor stamcelredding nodig was;
15. Heeft een voorgeschiedenis van of actieve ongecontroleerde systemische of lokale auto-immuunziekten of andere aandoeningen die het immuunsysteem kunnen aantasten of compromitteren;
16. Heeft lopende immunosuppressieve therapie, inclusief systemische corticosteroïden; Opmerking: Bij de screening en tijdens deelname aan het onderzoek kunnen patiënten systemische corticosteroïden gebruiken (doses ≤10 mg prednison of equivalent) of lokale of inhalatiecorticosteroïden.
17. Heeft doorlopend gebruik van een therapeutisch antistollingsmiddel of een voorgeschiedenis van bloedingsstoornis;
18. Heeft doorlopend gebruik of is van plan antivirale middelen te gebruiken tegen COVID-19;
19. Heeft binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie een matige of sterke remmer of inductor van CYP3A4 gebruikt of zal naar verwachting het gebruik van een matige of sterke CYP3A4-remmer of -inductor nodig hebben tijdens deelname aan de studie;
20. Heeft eerder een onderzoeksproduct gekregen in een klinisch onderzoek binnen 30 dagen of binnen 5 eliminatiehalfwaardetijden (welke korter is) voorafgaand aan randomisatie of is van plan deel te nemen aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek tijdens deelname aan dit onderzoek; Let op: Deelname aan observationele studies is toegestaan.
21. Heeft een bekende voorgeschiedenis van HIV of hepatitis B-virus, of actieve hepatitis C-virusinfectie;
22. Heeft een bekende ernstige allergische reactie of overgevoeligheid voor componenten van zotatifin of placebo;
23. Heeft een geschiedenis van drugsmisbruik of gebruik van verdovende middelen in de afgelopen 2 jaar dat naar de mening van de onderzoeker deelname aan de studie in de weg staat; of
24. Heeft een ziekte, medische aandoening, disfunctie van het orgaansysteem of sociale situatie, inclusief geestesziekte of middelenmisbruik, waarvan de onderzoeker vermoedt dat deze het vermogen van een patiënt om geïnformeerde toestemming te geven waarschijnlijk verstoort, een nadelige invloed heeft op het vermogen van de patiënt om samen te werken en deel te nemen aan de studie, of de interpretatie van de studieresultaten in gevaar brengen.