Glutensensitivität ohne Zöliakie, DBPCFC bei Jugendlichen

Non Gluten Sensitivity, eine doppelblinde, placebokontrollierte Lebensmittelprovokation mit Cross-Over bei gesunden dänischen Jugendlichen

Caecilie Crawley, Nadia Savino, Cecilie Halby, Stine Dydensborg Sander, Anne-Marie Nybo Andersen, Joseph Murray, Robin Christensen, Steffen Husby

EINFÜHRUNG Nicht-Zöliakie-Glutensensitivität (NCGS) ist eine neu beschriebene Krankheitsentität, bei der die Person Anzeichen einer Glutensensitivität zeigt, jedoch ohne Anzeichen einer IgE-vermittelten Weizenallergie oder Zöliakie (1). Das Ausmaß und der Schweregrad von NCGS ist bisher ein Rätsel (2), aber Symptome von NCGS können häufig auftreten, mit einer gemeldeten Prävalenz von bis zu 6 % der erwachsenen Bevölkerung (3). Bisher wurden nur zehn Studien mit einer doppelblinden placebokontrollierten Nahrungsmittelprovokation durchgeführt, die aufgrund unterschiedlicher Studiendesigns und -methoden unterschiedliche Studienergebnisse und einen signifikanten Nocebo-/Placebo-Effekt zeigten. Generell sind die Studien durch eine auf Erwachsene beschränkte Patientenrekrutierung aus einer gastroenterologischen Klinik gekennzeichnet (4). Unsere Studie zeichnet sich in dieser Hinsicht dadurch aus, dass wir eine unselektierte Gruppe von Patienten als Jugendliche (nicht aus einer Ambulanz rekrutiert) untersuchen werden, da Patienten mit NCGS häufig berichten, dass ihre Symptome zu diesem Zeitpunkt begonnen haben.

Mehrere Forscher sind zu dem Schluss gekommen, dass Patienten mit NCGS möglicherweise nicht auf Gluten reagieren, sondern auf Kohlenhydrate aus der Nahrung, sogenannte FODMAPS oder Amylase-Trypsin-Inhibitoren (5). Eine Studie mit Double Blind Placebo Controlled Food Challenges von Lundin et al. (6) wurde veröffentlicht, jedoch mit nicht schlüssigen Ergebnissen. Vor diesem Hintergrund sind im Gegensatz zu MC Faktoren, die an der Ätiologie von NCGS beteiligt sind, noch unbekannt. Bei der Suche nach Biomarkern und vielleicht sogar beitragenden Faktoren für NCGS wäre eine mikrobielle Signatur des Darms ein guter Kandidat.

METHODEN Studiendesign In einer Population, die auf gesunden Jugendlichen basierte, führten wir eine doppelblinde placebokontrollierte Ernährungsprovokation (DBPCFC) mit Cross-Over durch, um Patienten mit NCGS zu identifizieren, wie von den Salerno-Kriterien empfohlen(1). Es findet im November 2020 im Hans Christian Andersen Kinderkrankenhaus des Universitätskrankenhauses Odense, Dänemark, statt. Es wurde von den Regional Committees on Health Research Ethics for Southern Denmark (Projekt Nr. S-20160061) und der Danish Protection Agency (2008-58-0018) genehmigt.

Studienpopulation Die Jugendlichen waren Teilnehmer der GlutenFunen-Kohorte, die aus einer nicht ausgewählten Teilstichprobe der dänischen nationalen Geburtskohorte rekrutiert wurden, definiert als diejenigen, die auf der Insel Fünen, Dänemark, leben. Die dänische nationale Geburtskohorte besteht aus ca. 96.000 Kinder, die ab dem intrauterinen Leben und darüber hinaus beobachtet werden (die jüngste Nachuntersuchung ist eine Nachuntersuchung nach 18 Jahren)(7). Ihre Mütter wurden von 1996 bis 2002 aus der Allgemeinbevölkerung mit einer Teilnahmequote von ca. 30 % rekrutiert.

Die GlutenFunen-Kohorte umfasste 1266 der 7431 geeigneten Teilnehmer (17 %) im Alter von 15 bis 21 Jahren und wurden auf Zöliakie, anthropometrische und metabolische Messungen untersucht. Darüber hinaus beantworteten die Teilnehmer der GlutenFunen-Kohorte einen Fragebogen zu ihren gastrointestinalen Symptomen, und es wurde ein Score basierend auf der Anzahl der gastrointestinalen Symptome berechnet. Einschlusskriterium war eine Punktzahl über drei, insgesamt 273 Teilnehmer. Sie wurden alle telefonisch vom Autor NS oder CC kontaktiert und zu einem Informationstreffen eingeladen, bei dem ein Ernährungsberater Anweisungen zur Einhaltung einer glutenfreien Ernährung gab.

Ausschlusskriterien waren Weizenallergie, Transglutaminase-IgA höher als der Referenzbereich, entzündliche Darmerkrankung und aktuelle Antibiotikabehandlung Intervention der Studie Die Studie war in zwei Phasen angelegt. Siehe Abbildung 1. Die erste Phase begann mit einer Einlaufzeit von sieben Tagen zur Anpassung der glutenfreien Ernährung, anschließend eine Woche glutenfreie Ernährung. Wenn die Teilnehmer auf die glutenfreie Diät reagierten, definiert als ein VAS-Score von mehr als 25 % im Vergleich zum anfänglichen VAS-Score, gingen die Teilnehmer zu Phase zwei über.

Phase zwei bestand aus drei Perioden, die jeweils sieben Tage dauerten; Die erste ist eine Herausforderung mit Gluten/Placebo, dann eine Auswaschphase und schließlich die zweite Herausforderung mit Placebo/Gluten. Während der gesamten Studie mussten sich die Teilnehmer streng glutenfrei ernähren. Die Adhärenz wurde während der Studie nicht bewertet, aber die Teilnehmer wurden gebeten, anzugeben, ob sie versehentlich Gluten gegessen hatten.

Die Müsliriegel Bis auf die Auswaschphase mussten die Teilnehmer jeden Tag zwei Müsliriegel essen. Der Müsliriegel war laktosefrei und arm an FODMAPS und die Glutenmenge im glutenhaltigen Müsliriegel betrug 5,0 g. Das Rezept wurde freundlicherweise von Lundin et al. (6). In einem Dreieckstest gab es keinen Unterschied bezüglich Geschmack, Aussehen und Konsistenz zwischen dem Gluten und dem Placebo-Müsliriegel.

Ergebnismessungen Gastrointestinale Symptome wurden mit einem selbstverwalteten 10-Punkte-Fragebogen gemessen, der einen modifizierten Bewertungswert für gastrointestinale Symptome darstellte. Es wurde auf einer visuellen Analogskala (VAS) von 100 mm (1–100) an Tag 1 und 13 und Tag 15–35 bewertet. Aus den 10 Items wurde ein Gesamtscore errechnet. Extraintestinale Symptome und psychische Gesundheitssymptome wurden mit SF-36 und der Warwick-Edinburgh Mental Well-Being Scale (14 Items) an den Tagen 1, 14, 21, 28 und 35 gemessen.

Das Mikrobiom Die Teilnehmer mussten an den Tagen 1, 14, 21, 28 und 35 eine Kotprobe abgeben. Um eine hohe Compliance zu gewährleisten, wurde die Kotprobe bei den Teilnehmern zu Hause gesammelt. Die Kotprobe wurde, wie zuvor beschrieben, sofort eingefroren (8).

Randomisierung und Verblindung. Die Teilnehmer wurden durch das Randomisierungsmodul in RedCap, das vom Datenmanager der Studie verwaltet wurde, in Viererblöcken randomisiert Placebo-Gluten oder Gluten-Placebo zugeteilt. Die Küche des Universitätskrankenhauses Odense backte die Müsliriegel und verpackte sie in verschiedene Schachteln mit zwei Farben, um die Verblindung der Studie für die Ermittler und die Teilnehmer sicherzustellen. Der Randomisierungscode wurde vor Ende der Studie nicht bekannt gegeben.

Ergebnis Das primäre Ergebnis war die Identifizierung von Teilnehmern mit NCGS, definiert als 30 % Verschlechterung der Symptome beim Verzehr von Gluten im Vergleich zum Placebo, basierend auf dem modifizierten VAS-Score.

Das sekundäre Ergebnis war eine Verbesserung der psychischen Gesundheit der Teilnehmer bei einer glutenfreien Ernährung.

Das tertiäre Ergebnis war die Identifizierung mikrobieller Signaturen bei Patienten mit NCGS.

Statistische Analyse Normalverteilte Daten wurden mit Mittelwerten und der Standardabweichung beschrieben und mittels gepaartem t-Test verglichen. Nichtparametrische Daten wurden mit Median und Perzentilen beschrieben und unter Verwendung des Mank-Whitney-Rangsummentests ?? verglichen. P-Werte < 0,05 wurden als signifikant angesehen.

Power Unter der Annahme einer Positivität von 30 % gegenüber der Herausforderung, einer Power von 80 % und einem Signifikanzniveau von 5 % haben wir einen Bedarf von 29 Teilnehmern errechnet.