Sensibilidad al gluten no celíaca, DBPCFC en adolescentes

Sensibilidad sin gluten, un desafío alimentario doble ciego controlado con placebo con cruce en adolescentes daneses sanos

Caecilie Crawley, Nadia Savino, Cecilie Halby, Stine Dydensborg Sander, Anne-Marie Nybo Andersen, Joseph Murray, Robin Christensen, Steffen Husby

INTRODUCCIÓN La sensibilidad al gluten no celíaca (SGNC) es una entidad patológica recientemente descrita, en la que el individuo muestra signos de sensibilidad al gluten, pero sin evidencia de alergia al trigo mediada por IgE o EC (1). El alcance y la gravedad de la NCGS es hasta ahora un enigma (2), pero los síntomas de la NCGS pueden ocurrir con frecuencia, con una prevalencia informada de hasta el 6% de la población adulta (3). Hasta el momento, solo se han realizado diez estudios con un desafío alimentario doble ciego controlado con placebo que muestran resultados de estudio divergentes debido a los diferentes diseños y métodos de estudio y un efecto nocebo/placebo significativo. En general, los estudios se caracterizan por el reclutamiento de pacientes de una clínica gastroenterológica limitada a adultos (4). Nuestro estudio se destaca en este sentido, ya que investigaremos un grupo no seleccionado de pacientes en la adolescencia (no reclutados de una clínica ambulatoria), porque los pacientes con SGNC a menudo informan que sus síntomas comenzaron en ese momento.

Varios investigadores han concluido que los pacientes con NCGS pueden no reaccionar al gluten sino a los carbohidratos de la dieta, los llamados FODMAPS o inhibidores de la tripsina de la amilasa (5). Un estudio con desafíos alimentarios doble ciego controlados con placebo realizado por Lundin et al. (6) ha sido publicado pero con resultados no concluyentes. Dados estos antecedentes, a diferencia de la EC, aún se desconocen los factores involucrados en la etiología de la SGNC. En una búsqueda de biomarcadores y tal vez incluso de factores que contribuyan a la NCGS, una firma microbiana del intestino sería un buen candidato.

MÉTODOS Diseño del estudio En una población basada en adolescentes sanos, realizamos una prueba de provocación alimentaria doble ciego controlada por placebo (DBPCFC) con cruzamiento para identificar a los pacientes con SGNC según lo recomendado por los criterios de Salerno(1). Tendrá lugar en el Hospital Infantil Hans Christian Andersen del Hospital Universitario de Odense, Dinamarca, en noviembre de 2020. Fue aprobado por los Comités Regionales de Ética de la Investigación en Salud para el sur de Dinamarca (proyecto n.º S-20160061) y la Agencia de Protección Danesa (2008-58-0018).

Población de estudio Los adolescentes eran participantes en la cohorte GlutenFunen, que fueron reclutados de una submuestra no seleccionada de la Cohorte nacional danesa de nacimientos, definida como aquellos que viven en la isla de Funen, Dinamarca. La cohorte de nacimiento nacional danesa consta de aprox. 96.000 niños, que son seguidos desde la vida intrauterina en adelante (el seguimiento más reciente es de 18 años)(7). Sus madres fueron reclutadas entre 1996 y 2002 de la población general con una tasa de participación de aproximadamente el 30%.

La cohorte de GlutenFunen incluyó a 1266 de los 7431 participantes elegibles (17 %), de entre 15 y 21 años, y se les examinó la enfermedad celíaca, medidas antropométricas y metabólicas. Además, los participantes de la cohorte GlutenFunen respondieron un cuestionario sobre sus síntomas gastrointestinales y se calculó una puntuación basada en el número de síntomas gastrointestinales. El criterio de inclusión fue una puntuación superior a tres, en total 273 participantes. Todos fueron contactados por teléfono por el autor NS o CC e invitados a una reunión informativa donde un dietista instruyó cómo seguir una dieta sin gluten.

Los criterios de exclusión fueron alergia al trigo, transglutaminasa IgA superior al rango de referencia, enfermedad inflamatoria intestinal y tratamiento antibiótico actual Intervención del estudio El estudio se organizó en dos fases. Ver figura 1. La primera fase se inició con un período de rodaje de siete días para adaptar la dieta sin gluten, seguida de una semana de dieta sin gluten. Si los participantes respondían a la dieta sin gluten definida como una puntuación VAS superior al 25 % en comparación con la puntuación VAS inicial, los participantes pasaban a la fase dos.

La fase dos consistió en tres períodos de siete días cada uno; El primero es un desafío con gluten/placebo, luego una fase de lavado y, finalmente, el segundo desafío con placebo/gluten. Durante todo el estudio, los participantes debían seguir una estricta dieta libre de gluten. La adherencia no se evaluó durante el ensayo, pero se pidió a los participantes que anotaran si habían comido gluten accidentalmente.

Las barras de granola Los participantes tenían que comer dos barras de granola todos los días excepto durante el período de lavado. La barra de granola no tenía lactosa y era baja en FODMAPS y la cantidad de gluten en la barra de granola que contenía gluten era de 5,0 g. La receta fue proporcionada amablemente por Lundin et al. (6). En una prueba triangular, no hubo diferencias en cuanto al sabor, apariencia y consistencia entre la barra de granola con gluten y la barra de granola con placebo.

Medidas de resultado Los síntomas gastrointestinales se midieron con un cuestionario autoadministrado de 10 ítems, que representaba una puntuación de calificación de síntomas gastrointestinales modificada. Se evaluó en una escala analógica visual (VAS) de 100 mm (1-100) en los días 1 y 13 y en los días 15-35. Se calculó una puntuación total como la media de los 10 ítems. Los síntomas extraintestinales y los síntomas de salud mental se midieron con SF-36 y la escala de bienestar mental de Warwick-Edinburgh (14 ítems) en los días 1, 14, 21, 28 y 35.

El Microbioma Los participantes debían entregar una muestra fecal los días 1, 14, 21, 28 y 35. Para asegurar un alto cumplimiento, la muestra fecal se recogió en el domicilio de los participantes. La muestra fecal se congeló inmediatamente, como se describió anteriormente (8).

Aleatorización y cegamiento. Los participantes fueron aleatorizados a placebo-gluten o gluten-placebo en bloques de cuatro por el módulo de aleatorización en RedCap administrado por el administrador de datos del estudio. La cocina del Hospital Universitario de Odense horneó las barras de granola y las empaquetó en diferentes cajas con dos colores para asegurar el cegamiento del estudio para los investigadores y los participantes. El código de aleatorización no se reveló antes del final del ensayo.

Resultado El resultado primario fue identificar a los participantes con NCGS definido como un 30 % de empeoramiento de los síntomas al comer gluten en comparación con el placebo según la puntuación VAS modificada.

El resultado secundario fue una mejora en la salud mental de los participantes cuando vivían con la dieta sin gluten.

El resultado terciario fue identificar firmas microbianas en pacientes con NCGS.

Análisis estadístico Los datos normalmente distribuidos se describieron con la media y la desviación estándar y se compararon mediante la prueba t pareada. Los datos no paramétricos se describieron con medianas y percentiles y se compararon mediante la prueba de suma de rangos de Mank-Whitney ??. Los valores de p < 0,05 se consideraron significativos.

Poder Asumiendo una positividad del 30% al desafío, un poder del 80% y un nivel de significación del 5% calculamos una necesidad de 29 participantes.