Nadwrażliwość na gluten bez celiakii, DBPCFC u młodzieży

Non Gluten Sensitivity, podwójnie ślepa próba żywieniowa kontrolowana placebo z krzyżowaniem u zdrowych duńskich nastolatków

Caecilie Crawley, Nadia Savino, Cecilie Halby, Stine Dydensborg Sander, Anne-Marie Nybo Andersen, Joseph Murray, Robin Christensen, Steffen Husby

WPROWADZENIE Nieceliakalna nadwrażliwość na gluten (NCGS) jest nowo opisaną jednostką chorobową, w której osoba wykazuje oznaki nadwrażliwości na gluten, ale bez dowodów na IgE-zależną alergię na pszenicę lub celiakię (1). Zakres i ciężkość NCGS jest jak dotąd zagadką (2), ale objawy NCGS mogą występować powszechnie, z częstością występowania do 6% dorosłej populacji (3). Jak dotąd przeprowadzono tylko dziesięć badań z podwójnie ślepą próbą prowokacji pokarmowej z kontrolą placebo, wykazując rozbieżne wyniki badań ze względu na różne projekty i metody badawcze oraz znaczący efekt nocebo/placebo. Na ogół badania charakteryzują się rekrutacją pacjentów z poradni gastroenterologicznej ograniczoną do osób dorosłych (4). Nasze badanie wyróżnia się pod tym względem, ponieważ będziemy badać niewyselekcjonowaną grupę pacjentów w wieku adolescentów (nie rekrutowanych z przychodni), ponieważ pacjenci z NCGS często zgłaszają, że ich objawy zaczęły się w tym czasie.

Kilku badaczy stwierdziło, że pacjenci z NCGS mogą nie reagować na gluten, ale na węglowodany w diecie, tak zwane FODMAPS lub inhibitory amylazy trypsyny (5). Badanie z podwójnie ślepymi wyzwaniami żywieniowymi kontrolowanymi placebo przez Lundina i in. (6) został opublikowany, ale z niejednoznacznymi wynikami. Na tym tle, w przeciwieństwie do CD, czynniki zaangażowane w etiologię NCGS są nadal nieznane. W poszukiwaniu biomarkerów, a być może nawet czynników przyczyniających się do NCGS, dobrym kandydatem byłaby sygnatura mikrobiologiczna jelit.

METODY Projekt badania W populacji opartej na zdrowych nastolatkach przeprowadziliśmy podwójnie ślepą próbę kontrolowaną placebo (DBPCFC) z krzyżowaniem, aby zidentyfikować pacjentów z NCGS, zgodnie z zaleceniami kryteriów Salerno(1). Odbędzie się w listopadzie 2020 r. w Szpitalu Dziecięcym im. Hansa Christiana Andersena w Szpitalu Uniwersyteckim w Odense w Danii. Został zatwierdzony przez Regionalne Komitety ds. Etyki Badań nad Zdrowiem dla południowej Danii (projekt nr S-20160061) oraz Duńską Agencję Ochrony (2008-58-0018).

Badana populacja Młodzież była uczestnikami kohorty GlutenFunen, która była rekrutowana z niewyselekcjonowanej podgrupy duńskiej narodowej kohorty urodzeniowej, zdefiniowanej jako osoby mieszkające na wyspie Fionia w Danii. Duńska Narodowa Kohorta Urodzeniowa składa się z ok. 96 000 dzieci, które są obserwowane od życia wewnątrzmacicznego i później (ostatnia obserwacja to 18-letnia obserwacja)(7). Ich matki były rekrutowane w latach 1996-2002 z populacji ogólnej z udziałem około 30%.

Kohorta GlutenFunen obejmowała 1266 z 7431 kwalifikujących się uczestników (17%) w wieku 15-21 lat i została przebadana pod kątem celiakii, pomiarów antropometrycznych i metabolicznych. Ponadto uczestnicy kohorty GlutenFunen wypełnili kwestionariusz dotyczący objawów żołądkowo-jelitowych i obliczono wynik na podstawie liczby objawów żołądkowo-jelitowych. Kryteriami włączenia był wynik wyższy niż trzy, w sumie 273 uczestników. Ze wszystkimi autorka NS lub CC skontaktowała się telefonicznie i zaprosiła na spotkanie informacyjne, na którym dietetyk instruował, jak stosować dietę bezglutenową.

Kryteriami wykluczenia były alergia na pszenicę, transglutaminaza IgA wyższa niż zakres referencyjny, nieswoiste zapalenie jelit i aktualne leczenie antybiotykami Interwencja w badaniu Badanie podzielono na dwie fazy. Patrz rysunek 1. Pierwsza faza rozpoczęła się siedmiodniowym okresem adaptacji diety bezglutenowej, po którym nastąpił tydzień diety bezglutenowej. Jeśli uczestnicy zareagowali na dietę bezglutenową zdefiniowaną jako wynik VAS wyższy niż 25% w porównaniu z początkowym wynikiem VAS, uczestnicy przeszli do fazy drugiej.

Faza druga składała się z trzech okresów, z których każdy trwał siedem dni; Pierwsza to wyzwanie z glutenem/placebo, potem faza wypłukiwania, a na koniec druga prowokacja z placebo/glutenem. Podczas całego badania uczestnicy musieli przestrzegać ścisłej diety bezglutenowej. Podczas próby nie oceniano przestrzegania zaleceń, ale uczestników poproszono o odnotowanie, czy przypadkiem nie zjedli glutenu.

Batony granola Uczestnicy musieli jeść codziennie dwa batoniki granola, z wyjątkiem okresu wymywania. Baton granola był wolny od laktozy i miał niską zawartość FODMAP, a ilość glutenu w batonie granola zawierającym gluten wynosiła 5,0 g. Przepis został udostępniony dzięki uprzejmości Lundina i in. (6). W teście trójkątnym nie było różnic w smaku, wyglądzie i konsystencji między glutenem a batonikiem granola placebo.

Pomiary wyników Objawy żołądkowo-jelitowe mierzono za pomocą samodzielnego kwestionariusza składającego się z 10 pozycji, który reprezentował zmodyfikowaną ocenę objawów żołądkowo-jelitowych. Oceniono go na 100 mm wizualnej skali analogowej (VAS) (1-100) w dniach 1 i 13 oraz w dniach 15-35. Całkowity wynik obliczono jako średnią z 10 pozycji. Objawy pozajelitowe i objawy zdrowia psychicznego mierzono za pomocą SF-36 i skali dobrostanu psychicznego Warwick-Edinburgh (14 pozycji) w dniu 1, 14, 21, 28 i 35.

Mikrobiom Uczestnicy musieli dostarczyć próbkę kału w 1, 14, 21, 28 i 35 dniu. Aby zapewnić wysoką zgodność, próbkę kału pobrano w domu uczestników. Próbkę kału natychmiast zamrożono, jak opisano wcześniej (8).

Randomizacja i zaślepienie. Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo-gluten lub gluten-placebo w blokach po cztery osoby przez moduł randomizacji w RedCap zarządzany przez kierownika badania. Kuchnia Szpitala Uniwersyteckiego w Odense upiekła batoniki granola i zapakowała je w różne pudełka w dwóch kolorach, aby zapewnić badaczom i uczestnikom zaślepienie badania. Kod randomizacji nie został ujawniony przed zakończeniem badania.

Wynik Głównym rezultatem była identyfikacja uczestników z NCGS zdefiniowanym jako 30% pogorszenie objawów podczas jedzenia glutenu w porównaniu z placebo na podstawie zmodyfikowanego wyniku VAS.

Drugorzędnym rezultatem była poprawa zdrowia psychicznego uczestników żyjących na diecie bezglutenowej.

Trzeciorzędnym wynikiem była identyfikacja sygnatur mikrobiologicznych u pacjentów z NCGS.

Analiza statystyczna Dane o rozkładzie normalnym opisano średnimi i odchyleniem standardowym i porównano za pomocą sparowanego testu t. Dane nieparametryczne opisano medianą i percentylami i porównano za pomocą testu sumy Rank Manka-Whitneya ??. Wartości p < 0,05 uznano za istotne.

Moc Zakładając pozytywność wyzwania na poziomie 30%, moc 80% i poziom istotności 5% obliczyliśmy zapotrzebowanie na 29 uczestników.