Чувствительность к глютену без целиакии, DBPCFC у подростков

Non Gluten Sensitivity, двойное слепое плацебо-контролируемое пищевое испытание с перекрестным исследованием у здоровых датских подростков.

Сесили Кроули, Надя Савино, Сесилия Халби, Стайн Диденсборг Сандер, Энн-Мари Нибо Андерсен, Джозеф Мюррей, Робин Кристенсен, Стеффен Хасби

ВВЕДЕНИЕ Чувствительность к глютену без целиакии (NCGS) — это недавно описанное заболевание, при котором у человека проявляются признаки чувствительности к глютену, но нет признаков IgE-опосредованной аллергии на пшеницу или целиакии (1). Масштабы и тяжесть NCGS до сих пор остаются загадкой (2), но симптомы NCGS могут встречаться часто, с зарегистрированной распространенностью до 6% взрослого населения (3). До сих пор было проведено только десять исследований с двойным слепым плацебо-контролируемым провокационным тестом с пищей, показавших расходящиеся результаты исследований из-за разных дизайнов и методов исследования, а также значительного эффекта ноцебо/плацебо. В целом исследования характеризуются набором пациентов из гастроэнтерологической клиники, ограниченным взрослыми (4). Наше исследование выделяется в этом отношении, поскольку мы будем исследовать неотобранную группу пациентов в подростковом возрасте (не набранных из амбулаторной клиники), потому что пациенты с NCGS часто сообщают, что их симптомы начались в это время.

Несколько исследователей пришли к выводу, что пациенты с NCGS могут реагировать не на глютен, а на пищевые углеводы, так называемые FODMAPS или ингибиторы трипсина амилазы (5). Исследование с двойным слепым плацебо-контролируемым пищевым испытанием, проведенное Lundin et al. (6) был опубликован, но с неубедительными результатами. На этом фоне, в отличие от CD, факторы, участвующие в этиологии NCGS, до сих пор неизвестны. При поиске биомаркеров и, возможно, даже факторов, способствующих NCGS, микробная сигнатура кишечника была бы хорошим кандидатом.

МЕТОДЫ Дизайн исследования В популяции здоровых подростков мы провели двойную слепую плацебо-контролируемую пищевую пробу (DBPCFC) с перекрестным исследованием для выявления пациентов с NCGS в соответствии с рекомендациями критериев Салерно (1). Он пройдет в детской больнице Ганса Христиана Андерсена при Университетской больнице Оденсе, Дания, в ноябре 2020 года. Он был одобрен Региональными комитетами по этике исследований в области здравоохранения для Южной Дании (проект № S-20160061) и Датским агентством по защите (2008-58-0018).

Исследуемая популяция Подростки были участниками когорты GlutenFunen, которая была набрана из невыбранной подвыборки Датской национальной когорты новорожденных, определенной как живущие на острове Фюн, Дания. Датская национальная когорта рождаемости состоит из ок. 96 000 детей, за которыми наблюдали, начиная с внутриутробной жизни и далее (последнее наблюдение — через 18 лет) (7). Их матери были набраны с 1996 по 2002 год из населения в целом с уровнем участия примерно 30%.

Когорта GlutenFunen включала 1266 из 7431 подходящих участников (17%) в возрасте 15-21 года, которые были обследованы на целиакию, антропометрические и метаболические измерения. Кроме того, участники когорты GlutenFunen ответили на вопросник об их желудочно-кишечных симптомах, и был рассчитан балл, основанный на количестве желудочно-кишечных симптомов. Критерием включения был балл выше трех, всего 273 участника. Со всеми ними связался по телефону автор NS или CC и пригласил на информационную встречу, где диетолог проинструктировал, как соблюдать безглютеновую диету.

Критериями исключения были аллергия на пшеницу, трансглютаминазный IgA выше референтного диапазона, воспалительное заболевание кишечника и текущее лечение антибиотиками. Вмешательство в исследование Исследование было организовано в два этапа. См. рисунок 1. Первая фаза началась с семидневного вводного периода для адаптации к безглютеновой диете, за которой последовала одна неделя безглютеновой диеты. Если участники реагировали на безглютеновую диету, определяемую как оценка по ВАШ выше 25% по сравнению с исходной оценкой по ВАШ, участники переходили ко второй фазе.

Второй этап состоял из трех периодов по семь дней каждый; Первая — это испытание с глютеном/плацебо, затем фаза вымывания и, наконец, второе испытание с плацебо/глютеном. В течение всего исследования участники должны были соблюдать строгую безглютеновую диету. Приверженность не оценивалась во время испытания, но участников попросили отметить, ели ли они случайно глютен.

Батончики мюсли Участники должны были съедать по два батончика мюсли каждый день, за исключением периода вымывания. Батончик мюсли не содержал лактозы и имел низкое содержание FODMAPS, а количество глютена в батончике мюсли, содержащем глютен, составляло 5,0 г. Рецепт был любезно предоставлен Lundin et al. (6). В тесте треугольника не было обнаружено различий во вкусе, внешнем виде и консистенции между глютеном и батончиком мюсли плацебо.

Критерии исхода. Желудочно-кишечные симптомы измерялись с помощью самостоятельно заполняемого опросника из 10 пунктов, который представлял собой модифицированную оценку желудочно-кишечных симптомов. Его оценивали по 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ) (1-100) на 1-й, 13-й и 15-35-й дни. Общий балл рассчитывался как среднее значение по 10 пунктам. Внекишечные симптомы и симптомы психического здоровья измерялись с помощью SF-36 и шкалы психического благополучия Уорика-Эдинбурга (14 пунктов) на 1, 14, 21, 28 и 35 день.

Микробиом Участники должны были сдать образец фекалий на 1, 14, 21, 28 и 35 день. Для обеспечения высокого соблюдения требований образцы фекалий были собраны дома у участников. Образец фекалий немедленно замораживали, как описано ранее (8).

Рандомизация и ослепление. Участники были рандомизированы в группу плацебо-глютен или глютен-плацебо в блоках по четыре с помощью модуля рандомизации в RedCap, управляемого менеджером данных исследования. На кухне Университетской больницы Оденсе испекли батончики мюсли и упаковали их в разные коробки двух цветов, чтобы обеспечить слепое исследование для исследователей и участников. Код рандомизации не раскрывался до окончания испытания.

Результат Первичным результатом было выявление участников с NCGS, определяемым как 30% ухудшение симптомов при употреблении глютена по сравнению с плацебо на основе модифицированной оценки ВАШ.

Вторичным результатом было улучшение психического здоровья участников при соблюдении безглютеновой диеты.

Третичным результатом было выявление микробных сигнатур у пациентов с NCGS.

Статистический анализ Нормально распределенные данные описывали с помощью средних значений и стандартного отклонения, и их сравнивали с использованием парного t-критерия. Непараметрические данные описывались с помощью медианы и процентилей и сравнивались с использованием критерия суммы рангов Манка-Уитни ??. Значения P <0,05 считались значимыми.

Сила Предполагая, что 30% положительного ответа на вызов, мощность 80% и уровень значимости 5%, мы рассчитали потребность в 29 участниках.