Niet-coeliakie glutengevoeligheid, DBPCFC bij adolescenten

Niet-glutengevoeligheid, een dubbelblinde, placebogecontroleerde voedselprovocatie met cross-over bij gezonde Deense adolescenten

Caecilie Crawley, Nadia Savino, Cecilie Halby, Stine Dydensborg Sander, Anne-Marie Nybo Andersen, Joseph Murray, Robin Christensen, Steffen Husby

INLEIDING Niet-coeliakie glutengevoeligheid (NCGS) is een nieuw beschreven ziekte-entiteit, waarbij het individu tekenen van gevoeligheid voor gluten vertoont, maar zonder bewijs van IgE-gemedieerde tarweallergie of coeliakie (1). De omvang en ernst van NCGS is tot nu toe een raadsel (2), maar symptomen van NCGS kunnen vaak voorkomen, met een gerapporteerde prevalentie tot 6% van de volwassen bevolking (3). Tot nu toe zijn er slechts tien onderzoeken met een dubbelblinde, placebogecontroleerde voedselprovocatie uitgevoerd die uiteenlopende onderzoeksresultaten laten zien als gevolg van verschillende onderzoeksontwerpen en -methoden en een significant nocebo/placebo-effect. Over het algemeen worden de onderzoeken gekenmerkt door het rekruteren van patiënten uit een gastro-enterologische kliniek die beperkt is tot volwassenen (4). Onze studie onderscheidt zich hierin, omdat we een niet-geselecteerde groep patiënten als adolescenten zullen onderzoeken (niet gerekruteerd uit een polikliniek), omdat patiënten met NCGS vaak melden dat hun symptomen op dat moment begonnen.

Verschillende onderzoekers hebben geconcludeerd dat patiënten met NCGS mogelijk niet reageren op gluten, maar op koolhydraten in de voeding, zogenaamde FODMAPS of amylase-trypsineremmers (5). Een studie met Double Blind Placebo Controlled Food Challenges door Lundin et al. (6) is gepubliceerd maar met onduidelijke resultaten. Gezien deze achtergrond zijn, in tegenstelling tot coeliakie, de factoren die betrokken zijn bij de etiologie van NCGS nog onbekend. In een zoektocht naar biomarkers en misschien zelfs bijdragende factoren voor NCGS, zou een microbiële handtekening van de darm een ​​goede kandidaat zijn.

METHODEN Onderzoeksopzet In een populatie gebaseerd op gezonde adolescenten hebben we een dubbelblinde, placebogecontroleerde voedselprovocatie (DBPCFC) met cross-over uitgevoerd om patiënten met NCGS te identificeren, zoals aanbevolen door de Salerno-criteria(1). Het zal in november 2020 plaatsvinden in het Hans Christian Andersen Childrens Hospital in het Odense University Hospital, Denemarken. Het werd goedgekeurd door de regionale commissies voor gezondheidsonderzoeksethiek voor Zuid-Denemarken (projectnr. S-20160061) en het Deense beschermingsagentschap (2008-58-0018).

Studiepopulatie De adolescenten waren deelnemers aan het GlutenFunen-cohort, dat werd gerekruteerd uit een niet-geselecteerde substeekproef van het Deense Nationale Geboortecohort, gedefinieerd als degenen die op het eiland Funen, Denemarken wonen. Het Deense Nationale Geboortecohort bestaat uit ca. 96.000 kinderen, die worden gevolgd vanaf het intra-uteriene leven en daarna (meest recente follow-up is 18 jaar follow-up)(7). Hun moeders werden tussen 1996 en 2002 gerekruteerd uit de algemene bevolking met een participatiegraad van ongeveer 30%.

Het GlutenFunen-cohort omvatte 1266 van de 7431 in aanmerking komende deelnemers (17%), in de leeftijd van 15-21 jaar oud en werd onderzocht op coeliakie, antropometrische en metabolische metingen. Verder beantwoordden de deelnemers aan het GlutenFunen-cohort een vragenlijst over hun gastro-intestinale symptomen en werd een score berekend op basis van het aantal gastro-intestinale symptomen. Criteria voor opname was een score hoger dan drie, in totaal 273 deelnemers. Zij zijn allemaal telefonisch benaderd door de auteur NS of CC en uitgenodigd voor een voorlichtingsbijeenkomst waar een diëtist uitleg gaf over het volgen van een glutenvrij dieet.

Uitsluitingscriteria waren tarweallergie, transglutaminase IgA hoger dan referentiebereik, inflammatoire darmziekte en huidige antibioticabehandeling Interventie in het onderzoek Het onderzoek was in twee fasen verdeeld. Zie figuur 1. De eerste fase begon met een inloopperiode van zeven dagen om het glutenvrije dieet aan te passen, gevolgd door een week glutenvrij dieet. Als de deelnemers reageerden op het glutenvrije dieet, gedefinieerd als een VAS-score hoger dan 25% in vergelijking met de oorspronkelijke VAS-score, gingen de deelnemers door naar fase twee.

Fase twee bestond uit drie perioden van elk zeven dagen; De eerste was een challenge met gluten/placebo, daarna een wash-out fase en tenslotte de tweede challenge met placebo/gluten. Gedurende de hele studie moesten de deelnemers een strikt glutenvrij dieet volgen. De therapietrouw werd tijdens de proef niet geëvalueerd, maar de deelnemers werd gevraagd te noteren of ze per ongeluk gluten hadden gegeten.

De mueslirepen De deelnemers moesten elke dag twee mueslirepen eten behalve de uitwasperiode. De mueslireep was lactosevrij en laag in FODMAPS en de hoeveelheid gluten in de glutenbevattende mueslireep was 5.0g. Het recept werd vriendelijk verstrekt door Lundin et al. (6). In een driehoekstest was er geen verschil in smaak, uiterlijk en consistentie tussen de gluten en de placebo mueslireep.

Uitkomstmaten Gastro-intestinale symptomen werden gemeten met een zelf-beheerde vragenlijst van 10 items, die een gemodificeerde gastro-intestinale symptoomscore vertegenwoordigde. Het werd beoordeeld op een 100 mm visuele analoge schaal (VAS) (1-100) op dag 1 en 13 en dag 15-35. Een totaalscore werd berekend als het gemiddelde van de 10 items. Extraintestinale symptomen en psychische symptomen werden gemeten met SF-36 en de Warwick-Edinburgh Mental well-being scale (14 items) op dag 1, 14, 21, 28 en 35.

Het microbioom De deelnemers moesten op dag 1, 14, 21, 28 en 35 een ontlastingsmonster afleveren. Om een ​​hoge naleving te garanderen, werd het fecesmonster bij de deelnemers thuis verzameld. Het fecale monster werd onmiddellijk ingevroren, zoals eerder beschreven (8).

Randomisatie en blindering. De deelnemers werden gerandomiseerd naar placebo-gluten of gluten-placebo in blokken van vier door de randomisatiemodule in RedCap, beheerd door de datamanager van het onderzoek. De keuken van het Universitair Ziekenhuis van Odense bakte de mueslirepen en verpakte ze in verschillende dozen met twee kleuren om het onderzoek voor de onderzoekers en de deelnemers verblindend te maken. De randomisatiecode werd niet onthuld voor het einde van de proef.

Resultaat Het primaire resultaat was het identificeren van deelnemers met NCGS gedefinieerd als een 30% verslechtering van de symptomen bij het eten van gluten in vergelijking met de placebo op basis van de gewijzigde VAS-score.

Het secundaire resultaat was een verbetering van de geestelijke gezondheid van de deelnemers bij het leven op het glutenvrije dieet.

De tertiaire uitkomst was het identificeren van microbiële handtekeningen bij patiënten met NCGS.

Statistische analyse Normaal verdeelde gegevens werden beschreven met gemiddelden en de standaarddeviatie en ze werden vergeleken met behulp van een gepaarde t-test. Niet-parametrische gegevens werden beschreven met mediaan en percentielen en vergeleken met behulp van de Mank-Whitney Rank sum test ??. P-waarden < 0,05 werden als significant beschouwd.

Power Uitgaande van een positiviteit van 30% voor de challenge, een power van 80% en een significantieniveau van 5% berekenden we een behoefte van 29 deelnemers.