Eine Studie zur Bewertung von ASP0367 bei Teilnehmern mit primärer mitochondrialer Myopathie (MOUNTAINSIDE)

Einschlusskriterien:

• Der Teilnehmer stimmt zu und ist in der Lage, die Studienanforderungen für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Durchführung von 6 MWT sowie der Verwendung digitaler Anwendungen und Videoaufzeichnungen.

• Diagnostiziert mit primärer mitochondrialer Myopathie (PMM), bestehend aus Folgendem:

  • Molekulargenetische Anomalie (d. h. nukleär oder mitochondrial), die bekanntermaßen mit der Entstehung einer mitochondrialen Dysfunktion in Verbindung steht (wie, aber nicht beschränkt auf, einzelne, variable Deletionen der mitochondrialen DNA (mtDNA) bei chronisch progressiver externer Ophthalmoplegie (CPEO) und Kearns-Sayre-Syndrom ( KSS); mtDNA m.3243 A > G häufige Mutation bei mitochondrialer Enzephalomyopathie mit Laktatazidose und schlaganfallähnlichen Episoden (MELAS); pathogene nukleare oder mitochondriale Genomvarianten, die nachweislich eine primäre mitochondriale Erkrankung verursachen) und
  • Der Teilnehmer berichtete über Symptome (d. h. Muskelschwäche, Müdigkeit und Belastungsintoleranz) oder körperliche Untersuchungsbefunde einer Myopathie, die die vorherrschenden Symptome der mitochondrialen Störung des Teilnehmers sind.
• Der Teilnehmer hat vor der Randomisierung 3 Monate lang eine stabile Dosierung von Coenzym Q10 (CoQ10), Carnitin, Kreatin oder anderen auf mitochondriale Erkrankungen ausgerichteten Vitaminen oder ergänzenden Therapien erhalten und beabsichtigt, für die Dauer des Studienzeitraums eine stabile Dosis beizubehalten (für Teilnehmer, die oben genannte Medikamente oder Nahrungsergänzungsmittel einnehmen).
• Der Teilnehmer war innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung auf einem stabilen Trainingsprogramm und beabsichtigt, für die Dauer des Studienzeitraums ein stabiles Trainingsprogramm beizubehalten (für Teilnehmer, die an einem regelmäßigen Trainingsprogramm teilnehmen).

• Weibliche Teilnehmerin ist nicht schwanger und mindestens eine der folgenden Bedingungen trifft zu:

  • Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP).
  • WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis mindestens 30 Tage nach der letzten Verabreichung der Studienbehandlung zu befolgen.
• Die weibliche Teilnehmerin muss zustimmen, ab dem Screening und während des gesamten Studienzeitraums und für 30 Tage nach der letzten Verabreichung der Studienbehandlung nicht zu stillen.
• Teilnehmerinnen dürfen ab der ersten IP-Dosis und während des gesamten Studienzeitraums und für 30 Tage nach der letzten Verabreichung der Studienbehandlung keine Eizellen spenden.
• Männlicher Teilnehmer mit gebärfähigen Partnerinnen (einschließlich stillender Partner) muss sich bereit erklären, während des gesamten Behandlungszeitraums und für 30 Tage nach der letzten Verabreichung der Studienbehandlung Verhütungsmittel anzuwenden.
• Der männliche Teilnehmer darf während des Behandlungszeitraums und für 30 Tage nach der letzten Verabreichung der Studienbehandlung kein Sperma spenden.
• Männlicher Teilnehmer mit schwangeren Partner(innen) muss zustimmen, während der gesamten Schwangerschaft und für 30 Tage nach der letzten Verabreichung der Studienbehandlung abstinent zu bleiben oder ein Kondom zu verwenden.
• Der Teilnehmer verpflichtet sich, während der Teilnahme an der vorliegenden Studie nicht an einer anderen Interventionsstudie teilzunehmen.

Open-Label-Erweiterungsfortsetzungskriterien:

• Der Teilnehmer muss alle der folgenden OLE-Kriterien beim Studienbesuch in Woche 52 im Behandlungszeitraum erfüllen, um für OLE in Frage zu kommen:

  • Der Teilnehmer muss weiterhin in der Lage und bereit sein, die Studienanforderungen einzuhalten.
  • Teilnehmer, der berechtigt ist, in OLE fortzufahren.

Ausschlusskriterien:

• Der Teilnehmer hat zusätzliche Anzeichen und/oder Symptome aufgrund eines nicht-myopathischen Prozesses (z. B. zerebelläre Dysfunktionen, Bewegungsstörung, periphere Neuropathie, Schlaganfall oder andere) oder ein Gangproblem, das nicht auf die Myopathie zurückzuführen ist, das zusätzlich zur Myopathie stören würde/kann die Leistung des Teilnehmers während 6MWT oder 5 Mal Sitzen zum Stehen (5XSTS).
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor dem Screening eine Prüftherapie erhalten.
• Der Teilnehmer hat einen Zustand, der den Teilnehmer für die Studienteilnahme ungeeignet macht.
• Der Teilnehmer hat beim Screening kardiales Troponin I (cTnI) > obere Grenze des Normalwerts (ULN) und wird als klinisch signifikant bewertet.
• Der Teilnehmer hat beim Screening eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR), berechnet nach der Epidemiologie-Kooperationsgleichung für chronische Nierenerkrankungen < 60 Milliliter pro Minute pro 1,73 Quadratmeter.
• Der Teilnehmer hat beim Screening: Gesamtbilirubin (TBL) > ULN oder Transaminase(n) (Aspartat-Aminotransferase [AST] oder Alanin-Aminotransferase [ALT]) > ULN, ohne Erhöhungen der Kreatinkinase (CK). Teilnehmer, die einen leicht erhöhten TBL und/oder ALT und/oder AST aufweisen und geeignete Kandidaten für die Studie sind, können in die Studie aufgenommen werden, solange der Prüfarzt eine zugrunde liegende Leberfunktionsstörung durch zusätzliche Tests und nach Erörterung des Falls ausschließen kann mit dem medizinischen Monitor.
• Der Teilnehmer hat psychiatrische Erkrankungen wie Schizophrenie, bipolare Störung oder schwere depressive Störung, die innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening nicht unter Kontrolle war.
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening eine Vorgeschichte von Selbstmordversuchen, suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken, die die Kriterien der Stufe 4 oder 5 gemäß der Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) erfüllen oder signifikant sind Gefahr, Selbstmord zu begehen.
• Der Teilnehmer hat schwerwiegende Verhaltens- oder kognitive Probleme, die eine Teilnahme an der Studie ausschließen.
• Der Teilnehmer hat sich innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung einem stationären Krankenhausaufenthalt unterzogen, der die Teilnahme an der Studie ausschließt.
• Der Teilnehmer hat während der Studie einen geplanten Krankenhausaufenthalt oder einen chirurgischen Eingriff, der die Studienbewertungen beeinflussen kann.
• Der Teilnehmer hat eine klinisch signifikante und instabile Atemwegserkrankung und/oder Herzerkrankung (Anamnese oder aktuelle klinische Befunde) oder einen früheren interventionellen Herzeingriff (z. B. Herzkatheterisierung, Angioplastie/perkutane Koronarintervention, Ballonvalvuloplastie usw.) innerhalb von 3 Monaten vor Randomisierung. Teilnehmer mit Herzschrittmachern sind nach Ermessen des Prüfarztes und nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor an der Studie zugelassen, solange sie zur Vorbeugung verwendet werden und keine zugrunde liegende Herzfunktionsstörung vorliegt.
• Der Teilnehmer hat beim Screening oder bei der Randomisierung ein korrigiertes mittleres QT-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Korrektur (QTcF) von > 450 ms für männliche Teilnehmer und > 480 ms für weibliche Teilnehmer. Wenn QTcF diese Grenzen überschreitet, kann ein zusätzliches dreifaches EKG am selben Tag wiederholt werden, um die Eignung des Teilnehmers zu bestimmen.

• EKG-Beweis einer akuten Ischämie, Vorhofflimmern oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems mit Ausnahme einer der folgenden:

  • Atrioventrikulärer (AV)-Block ersten Grades
  • AV-Block 2. Grades Typ 1 (Mobitz Typ 1/Wenckebach Typ)
  • Rechtsschenkelblock
  • Linker faszikulärer Block
  • Bifaszikulärer Block
• Der Teilnehmer benötigt jegliche Beatmungsunterstützung.
• Der Teilnehmer hat eine schwere Sehbehinderung, die seine Fähigkeit beeinträchtigen kann, alle Studienanforderungen zu erfüllen.
• Der Teilnehmer hat eine hartnäckige Anfallserkrankung, die seine Fähigkeit beeinträchtigen kann, alle Studienanforderungen zu erfüllen.
• Aktiver bösartiger oder anderer Krebs, von dem der Teilnehmer seit < 5 Jahren krankheitsfrei ist, mit Ausnahme von kurativ behandeltem lokalisiertem Nicht-Melanom-Hautkrebs (z. B. Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom).
• Der Teilnehmer hat ein solides Organtransplantat und/oder erhält derzeit eine Behandlung mit einer Therapie zur Immunsuppression.
• Der Teilnehmer hat eine schwere Skoliose oder Kyphoskoliose, die die Atmungskapazität und Lungenfunktionstests erheblich beeinträchtigen oder die Positionierung aufgrund von Schmerzen einschränken, die wahrscheinlich innerhalb eines Jahres nach Randomisierung der Studie einen orthopädischen chirurgischen Eingriff erfordern würden.
• Der Teilnehmer hat beim Screening ein positives Ergebnis für das humane Immundefizienzvirus (HIV), eine Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion.
• Der Teilnehmer hat zuvor ASP0367 erhalten.
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 1 Jahr vor der Randomisierung eine Vorgeschichte von Wirkstoffmissbrauch.
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung beliebige Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptor(PPAR)-Liganden wie Fibrate und Thiazolidindione verwendet.
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung der Studie mit der Verwendung von CoQ10, Carnitin, Kreatin oder anderen auf mitochondriale Erkrankungen ausgerichteten Nahrungsergänzungsmitteln begonnen.
• Der Teilnehmer hat eine bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen ASP0367 oder irgendwelche Bestandteile der verwendeten Formulierung.
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung der Studie eine symptomatische Infektion mit der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19), die eine Behandlung erforderte (monoklonale Antikörper, Beatmungsunterstützung, Krankenhausaufenthalt) und/oder zu langfristigen Folgen oder anhaltenden Symptomen führte.
• Der Teilnehmer hat beim Screening einen BMI unter 18,5 Kilogramm pro Quadratmeter (kg/m^2) oder über 35 kg/m^2
• Der Teilnehmer hat aufgrund einer Neuropathie oder Myopathie eine bulbäre Schwäche