En undersøgelse til evaluering af ASP0367 hos deltagere med primær mitokondriel myopati (MOUNTAINSIDE)

Inklusionskriterier:

• Deltageren er indforstået med og er i stand til at overholde studiekravene for studiets længde, herunder udførelse af 6MWT, samt brug af digitale applikationer og videooptagelser.

• Diagnosticeret med primær mitokondriel myopati (PMM), bestående af følgende:

  • Molekylær genetisk abnormitet (dvs. nuklear eller mitokondriel), der vides at være forbundet med at forårsage mitokondriel dysfunktion (såsom, men ikke begrænset til, mitokondriel DNA (mtDNA) enkelte variable deletioner i kronisk progressiv ekstern oftalmoplegi (CPEO) og Kearns-Sayre syndrom ( KSS); mtDNA m.3243 A > G almindelig mutation i mitokondriel encefalomyopati med laktatacidose og slagtilfælde-lignende episoder (MELAS); patogene nukleare eller mitokondrielle genomvarianter, der er vist at forårsage primær mitokondriel sygdom), og
  • Deltageren rapporterede symptomer (dvs. muskelsvaghed, træthed og træningsintolerance) eller fysiske undersøgelsesfund af myopati, som er de fremherskende symptomer på deltagerens mitokondrielidelse.
• Deltageren har været på stabilt dosisregime af coenzym Q10 (CoQ10), carnitin, kreatin eller andre mitokondrielle sygdomsfokuserede vitaminer eller supplerende behandlinger i 3 måneder før randomisering og har til hensigt at forblive på en stabil dosis i varigheden af ​​undersøgelsesperioden (for deltagere, som tage ovennævnte medicin eller kosttilskud).
• Deltageren har været på stabilt træningsregime inden for 4 uger før randomisering og har til hensigt at forblive på et stabilt regime i undersøgelsesperioden (for deltagere, der deltager i et regelmæssigt træningsregime).

• Den kvindelige deltager er ikke gravid, og mindst én af følgende betingelser gælder:

  • Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP).
  • WOCBP, som accepterer at følge præventionsvejledningen fra tidspunktet for informeret samtykke til mindst 30 dage efter den endelige administration af undersøgelsesbehandlingen.
• Kvindelige deltagere skal indvillige i ikke at amme startende ved screening og i hele undersøgelsesperioden og i 30 dage efter den endelige undersøgelsesbehandling.
• Kvindelige deltagere må ikke donere æg fra den første dosis af IP og i hele undersøgelsesperioden og i 30 dage efter den sidste indgivelse af undersøgelsesbehandling.
• Mandlige deltagere med kvindelige partner(e) i den fødedygtige alder (inklusive ammende partner) skal acceptere at bruge prævention i hele behandlingsperioden og i 30 dage efter den endelige administration af undersøgelsesbehandlingen.
• Mandlige deltagere må ikke donere sæd i løbet af behandlingsperioden og i 30 dage efter den endelige undersøgelsesbehandling.
• Mandlige deltagere med gravid(e) partner(e) skal acceptere at forblive afholdende eller bruge kondom i hele graviditeten i hele undersøgelsesperioden og i 30 dage efter den endelige undersøgelsesbehandling.
• Deltageren accepterer ikke at deltage i en anden interventionsundersøgelse, mens han deltager i denne undersøgelse.

Open-label udvidelsesfortsættelseskriterier:

• Deltageren skal opfylde alle følgende OLE-kriterier ved studiebesøget uge 52 i behandlingsperioden for at være berettiget til OLE:

  • Deltageren skal fortsat kunne og have lyst til at overholde studiekravene.
  • Deltager, der er berettiget til at fortsætte i OLE.

Ekskluderingskriterier:

• Deltageren har yderligere tegn og/eller symptomer på grund af en ikke-myopatisk proces (f.eks. cerebellare dysfunktioner, bevægelsesforstyrrelser, perifer neuropati, slagtilfælde eller andet) eller et gangproblem, der ikke tilskrives myopatien, som ville forstyrre/kan påvirke myopatien ud over myopatien. deltagerens præstation under 6MWT eller 5 gange sidde til stående (5XSTS).
• Deltageren har modtaget enhver undersøgelsesterapi inden for 28 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før screening.
• Deltager har enhver betingelse, som gør deltageren uegnet til studiedeltagelse.
• Deltageren har hjerte troponin I (cTnI) > øvre normalgrænse (ULN) ved screening og vurderes som klinisk signifikant.
• Deltageren har estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) beregnet ved den kroniske nyresygdom epidemiologisk samarbejdsligning < 60 milliliter pr. minut pr. 1,73 kvadratmeter ved screening.
• Deltageren har ved screening: total bilirubin (TBL) > ULN eller transaminase(r) (aspartataminotransferase [AST] eller alaninaminotransferase [ALT]) > ULN i fravær af stigninger i kreatinkinase (CK). Deltagere, der har en let forhøjet TBL og/eller ALT og/eller ASAT og er egnede kandidater til undersøgelsen, kan tilmeldes undersøgelsen, så længe investigatoren kan udelukke enhver underliggende leverdysfunktion ved at køre yderligere tests og efter at have diskuteret sagen. med lægemonitoren.
• Deltageren har psykiatriske tilstande som skizofreni, bipolar lidelse eller svær depressiv lidelse, som ikke har været under kontrol inden for 3 måneder før screening.
• Deltageren har en historie med selvmordsforsøg, selvmordsadfærd eller har haft selvmordstanker inden for 1 år før screening, der opfylder kriterierne på et niveau på 4 eller 5 ved at bruge Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), eller som er i betydelig grad risiko for at begå selvmord.
• Deltageren har alvorlige adfærdsmæssige eller kognitive problemer, der udelukker deltagelse i undersøgelsen.
• Deltageren har gennemgået en indlæggelse, der udelukker deltagelse i undersøgelsen, inden for de 30 dage forud for randomiseringen.
• Deltageren har en planlagt indlæggelse eller et kirurgisk indgreb under undersøgelsen, hvilket kan påvirke undersøgelsens vurderinger.
• Deltageren har klinisk signifikant og ustabil luftvejssygdom og/eller hjertesygdom (sygehistorie eller aktuelle kliniske fund) eller tidligere interventionel hjerteprocedure (f.eks. hjertekateterisering, angioplastik/perkutan koronar intervention, ballonklapplastik osv.) inden for 3 måneder før randomisering. Deltagere med pacemakere er tilladt i undersøgelsen efter investigators skøn og efter drøftelse med den medicinske monitor, og så længe den bruges til forebyggelse, og der ikke er nogen underliggende hjertedysfunktion.
• Deltageren har et korrigeret gennemsnitligt QT-interval ved hjælp af Fridericias korrektion (QTcF) > 450 msek for mandlige deltagere og > 480 msek for kvindelige deltagere ved screening eller randomisering. Hvis QTcF overskrider disse grænser, kan et yderligere tredobbelt EKG gentages samme dag for at bestemme deltagerens berettigelse.

• EKG-bevis på akut iskæmi, atrieflimren eller abnormiteter i det aktive ledningssystem med undtagelse af et af følgende:

  • Første grads atrioventrikulær (AV) blokering
  • Anden grads AV-blok Type 1 (Mobitz Type 1/Wenckebach type)
  • Højre grenblok
  • Venstre fascikulær blok
  • Bi-fascikulær blok
• Deltageren har brug for eventuel ventilatorstøtte.
• Deltageren har en alvorlig synsnedsættelse, der kan forstyrre deres evne til at opfylde alle undersøgelseskrav.
• Deltageren har en vanskelig anfaldssygdom, der kan forstyrre deres evne til at opfylde alle undersøgelseskrav.
• Aktiv malignitet eller enhver anden kræftsygdom, hvor deltageren har været sygdomsfri i < 5 år, bortset fra helbredende behandlet lokaliseret non-melanom hudkræft (f.eks. basalcelle- eller pladecellekarcinom).
• Deltageren har en solid organtransplantation og/eller er i øjeblikket i behandling med terapi for immunsuppression.
• Deltageren har svær skoliose eller kyphoscoliose, der signifikant forringer respiratorisk kapacitet og lungefunktionstests eller begrænser positionering på grund af smerte, som sandsynligvis vil kræve ortopædisk kirurgisk indgreb inden for et år efter randomisering af undersøgelsen.
• Deltageren har en positiv for human immundefektvirus (HIV), hepatitis B eller hepatitis C-infektion ved screening.
• Deltager har tidligere modtaget ASP0367.
• Deltageren har en historie med aktivt stofmisbrug inden for 1 år før randomisering.
• Deltageren har brugt enhver peroxisomproliferator-aktiveret receptor (PPAR) ligander såsom fibrater og thiazolidindioner inden for 4 uger før randomisering.
• Deltageren har påbegyndt brugen af ​​CoQ10, carnitin, kreatin eller andre mitokondriesygdomsfokuserede kosttilskud inden for 3 måneder før randomisering af undersøgelsen.
• Deltageren har en kendt eller mistænkt overfølsomhed over for ASP0367 eller nogen af ​​komponenterne i den anvendte formulering.
• Deltageren har symptomatisk infektion med coronavirus sygdom 2019 (COVID-19) inden for 3 måneder før studierandomisering, der krævede behandling (monoklonale antistoffer, ventilatorstøtte, hospitalsindlæggelse) og/eller førte til langvarige følgesygdomme eller vedvarende symptomer.
• Deltageren har BMI under 18,5 kg pr. kvadratmeter (kg/m^2) eller over 35 kg/m^2 ved screening
• Deltageren har bulbar svaghed på grund af enten neuropati eller myopati