Um estudo para avaliar o ASP0367 em participantes com miopatia mitocondrial primária (MOUNTAINSIDE)

Critério de inclusão:

• O participante concorda e é capaz de aderir aos requisitos do estudo para a duração do estudo, incluindo a realização de 6MWT, bem como o uso de aplicativos digitais e gravações de vídeo.

• Diagnosticado com miopatia mitocondrial primária (PMM), consistindo no seguinte:

  • Anormalidade genética molecular (ou seja, nuclear ou mitocondrial) conhecida por estar associada a causar disfunção mitocondrial (como, mas não limitado a, DNA mitocondrial (mtDNA) único, deleções variáveis ​​em oftalmoplegia externa crônica progressiva (CPEO) e síndrome de Kearns-Sayre ( KSS); mtDNA m.3243 A > G mutação comum na encefalomiopatia mitocondrial com acidose láctica e episódios tipo acidente vascular cerebral (MELAS); variantes patogênicas do genoma nuclear ou mitocondrial demonstradas como causadoras de doença mitocondrial primária), e
  • O participante relatou sintomas (ou seja, fraqueza muscular, fadiga e intolerância ao exercício) ou achados de exame físico de miopatia que são os sintomas predominantes do distúrbio mitocondrial do participante.
• O participante esteve em regime de dose estável de coenzima Q10 (CoQ10), carnitina, creatina ou outras vitaminas focadas em doenças mitocondriais ou terapias suplementares por 3 meses antes da randomização e pretende permanecer em uma dose estável durante o período do estudo (para participantes que tomar quaisquer medicamentos ou suplementos mencionados acima).
• O participante esteve em um regime estável de exercícios dentro de 4 semanas antes da randomização e pretende permanecer em um regime estável durante o período do estudo (para participantes que participam de um regime regular de exercícios).

• A participante do sexo feminino não está grávida e pelo menos uma das seguintes condições se aplica:

  • Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP).
  • WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva desde o momento do consentimento informado até pelo menos 30 dias após a administração final do tratamento do estudo.
• A participante do sexo feminino deve concordar em não amamentar a partir da triagem e durante todo o período do estudo e por 30 dias após a administração final do tratamento do estudo.
• A participante do sexo feminino não deve doar óvulos começando na primeira dose de IP e durante todo o período do estudo e por 30 dias após a administração final do tratamento do estudo.
• O participante do sexo masculino com parceira(s) feminina(s) com potencial para engravidar (incluindo parceira de amamentação) deve concordar em usar contracepção durante todo o período de tratamento e por 30 dias após a administração final do tratamento do estudo.
• O participante do sexo masculino não deve doar esperma durante o período de tratamento e por 30 dias após a administração final do tratamento do estudo.
• O participante do sexo masculino com parceira(s) grávida(s) deve(m) concordar em permanecer abstinente ou usar preservativo durante a gravidez durante todo o período do estudo e por 30 dias após a administração final do tratamento do estudo.
• O participante concorda em não participar de outro estudo de intervenção enquanto estiver participando do presente estudo.

Critérios de continuação de extensão de rótulo aberto:

• O participante deve atender a todos os seguintes critérios OLE na visita do estudo da semana 52 no período de tratamento para ser elegível para OLE:

  • O participante deve continuar capaz e disposto a aderir aos requisitos do estudo.
  • Participante que é elegível para continuar no OLE.

Critério de exclusão:

• O participante tem sinais e/ou sintomas adicionais devido a processo não miopático (por exemplo, disfunções cerebelares, distúrbio do movimento, neuropatia periférica, acidente vascular cerebral ou outro) ou um problema de marcha não atribuído à miopatia que interferiria/pode, além da miopatia, afetar o desempenho do participante durante 6MWT ou 5 vezes sentar e levantar (5XSTS).
• O participante recebeu qualquer terapia experimental dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da triagem.
• O participante tem qualquer condição que o torne inadequado para a participação no estudo.
• O participante tem troponina cardíaca I (cTnI) > limite superior do normal (LSN) na triagem e é avaliado como clinicamente significativo.
• O participante estimou a taxa de filtração glomerular (eGFR) calculada pela equação de colaboração da epidemiologia da doença renal crônica < 60 mililitros por minuto por 1,73 metros quadrados na triagem.
• O participante tem na triagem: bilirrubina total (TBL) > LSN ou transaminase(s) (aspartato aminotransferase [AST] ou alanina aminotransferase [ALT]) > LSN na ausência de elevações na creatina quinase (CK). Os participantes que têm TBL e/ou ALT e/ou AST ligeiramente elevados e são candidatos adequados para o estudo, podem ser incluídos no estudo, desde que o investigador possa descartar qualquer disfunção hepática subjacente realizando testes adicionais e após discutir o caso com o monitor médico.
• O participante tem condições psiquiátricas, como esquizofrenia, transtorno bipolar ou transtorno depressivo maior, que não está sob controle nos 3 meses anteriores à triagem.
• O participante tem histórico de tentativa de suicídio, comportamento suicida ou qualquer ideação suicida dentro de 1 ano antes da triagem que atenda aos critérios de nível 4 ou 5 usando a Escala de Classificação de Gravidade do Suicídio de Columbia (C-SSRS) ou que esteja em nível significativo risco de cometer suicídio.
• O participante tem problemas comportamentais ou cognitivos graves que impedem a participação no estudo.
• O participante passou por uma internação hospitalar que impossibilita a participação no estudo, nos 30 dias anteriores à randomização.
• O participante tem uma hospitalização planejada ou um procedimento cirúrgico durante o estudo, o que pode afetar as avaliações do estudo.
• O participante tem doença respiratória e/ou cardíaca clinicamente significativa e instável (histórico médico ou achados clínicos atuais) ou procedimento cardíaco intervencionista anterior (por exemplo, cateterismo cardíaco, angioplastia/intervenção coronária percutânea, valvoplastia com balão, etc.) nos 3 meses anteriores à Randomization. Participantes com marca-passo são permitidos no estudo a critério do investigador e após discussão com o monitor médico, desde que seja usado para prevenção e não haja disfunção cardíaca subjacente.
• O participante tem um intervalo QT médio corrigido usando a correção de Fridericia (QTcF) > 450 ms para participantes do sexo masculino e > 480 ms para participantes do sexo feminino na triagem ou randomização. Se o QTcF exceder esses limites, um ECG triplicado adicional pode ser repetido no mesmo dia para determinar a elegibilidade do participante.

• Evidência de ECG de isquemia aguda, fibrilação atrial ou anormalidades do sistema de condução ativa, com exceção de qualquer um dos seguintes:

  • Bloqueio atrioventricular (AV) de primeiro grau
  • Bloqueio AV de segundo grau tipo 1 (Mobitz tipo 1/tipo Wenckebach)
  • Bloqueio de ramo direito
  • Bloqueio fascicular esquerdo
  • Bloqueio bifascicular
• O participante requer qualquer suporte ventilatório.
• O participante tem deficiência visual grave que pode interferir em sua capacidade de concluir todos os requisitos do estudo.
• O participante tem um distúrbio convulsivo intratável que pode interferir em sua capacidade de concluir todos os requisitos do estudo.
• Malignidade ativa ou qualquer outro câncer do qual o participante esteja livre de doença por < 5 anos, exceto para câncer de pele não melanoma localizado tratado curativamente (por exemplo, carcinoma basocelular ou espinocelular).
• O participante fez um transplante de órgão sólido e/ou está atualmente recebendo tratamento com terapia para imunossupressão.
• O participante tem escoliose grave ou cifoescoliose que prejudica significativamente a capacidade respiratória e os testes de função pulmonar ou limita o posicionamento devido à dor que provavelmente exigiria intervenção cirúrgica ortopédica dentro de um ano após a randomização do estudo.
• O participante tem infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou hepatite C positiva na triagem.
• O participante recebeu anteriormente ASP0367.
• O participante tem um histórico de abuso de substâncias ativas dentro de 1 ano antes da randomização.
• O participante usou qualquer ligante de receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR), como fibratos e tiazolidinedionas, nas 4 semanas anteriores à randomização.
• O participante iniciou o uso de CoQ10, carnitina, creatina ou outros suplementos focados em doenças mitocondriais dentro de 3 meses antes da randomização do estudo.
• O participante tem hipersensibilidade conhecida ou suspeita ao ASP0367 ou a qualquer componente da formulação utilizada.
• O participante teve infecção sintomática por doença de coronavírus 2019 (COVID-19) dentro de 3 meses antes da randomização do estudo que exigiu tratamento (anticorpos monoclonais, suporte ventilatório, hospitalização) e/ou levou a sequelas de longo prazo ou sintomas persistentes.
• O participante tem IMC abaixo de 18,5 kg por metro quadrado (kg/m^2) ou acima de 35 kg/m^2 na triagem
• O participante tem fraqueza bulbar devido a neuropatia ou miopatia