Een studie om ASP0367 te evalueren bij deelnemers met primaire mitochondriale myopathie (MOUNTAINSIDE)

Inclusiecriteria:

• Deelnemer gaat akkoord en kan zich houden aan de studie-eisen voor de duur van de studie, inclusief het uitvoeren van 6MWT, alsmede het gebruik van digitale toepassingen en video-opnamen.

• Gediagnosticeerd met primaire mitochondriale myopathie (PMM), bestaande uit het volgende:

  • Moleculair genetische afwijking (d.w.z. nucleair of mitochondriaal) waarvan bekend is dat deze geassocieerd is met het veroorzaken van mitochondriale disfunctie (zoals, maar niet beperkt tot, enkelvoudige, variabele deleties van mitochondriaal DNA (mtDNA) bij chronische progressieve externe oftalmoplegie (CPEO) en het syndroom van Kearns-Sayre ( KSS); mtDNA m.3243 A > G voorkomende mutatie bij mitochondriale encefalomyopathie met lactaatacidose en beroerte-achtige episodes (MELAS); pathogene nucleaire of mitochondriale genoomvarianten waarvan is aangetoond dat ze primaire mitochondriale ziekte veroorzaken), en
  • De deelnemer meldde symptomen (d.w.z. spierzwakte, vermoeidheid en inspanningsintolerantie) of lichamelijke onderzoeksbevindingen van myopathie die de overheersende symptomen zijn van de mitochondriale aandoening van de deelnemer.
• Deelnemer heeft een stabiel doseringsregime van co-enzym Q10 (CoQ10), carnitine, creatine of andere mitochondriale ziektegerichte vitamines of aanvullende therapieën gehad gedurende 3 maanden voorafgaand aan randomisatie en is van plan om op een stabiele dosis te blijven voor de duur van de studieperiode (voor deelnemers die bovenvermelde medicijnen of supplementen inneemt).
• Deelnemer heeft binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie een stabiel trainingsregime gevolgd en is van plan om gedurende de onderzoeksperiode een stabiel trainingsregime te volgen (voor deelnemers die deelnemen aan een regelmatig trainingsregime).

• Vrouwelijke deelnemer is niet zwanger en er is minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing:

  • Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP).
  • WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie te volgen vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot ten minste 30 dagen na de laatste toediening van de studiebehandeling.
• Vrouwelijke deelnemers moeten ermee instemmen geen borstvoeding te geven vanaf de screening en gedurende de onderzoeksperiode en gedurende 30 dagen na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling.
• Vrouwelijke deelnemers mogen geen eicellen doneren vanaf de eerste dosis IP en gedurende de onderzoeksperiode en gedurende 30 dagen na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling.
• Mannelijke deelnemers met vrouwelijke partner(s) die zwanger kunnen worden (inclusief partner die borstvoeding geeft) moeten ermee instemmen anticonceptie te gebruiken gedurende de behandelingsperiode en gedurende 30 dagen na de laatste toediening van de studiebehandeling.
• Mannelijke deelnemers mogen geen sperma doneren tijdens de behandelingsperiode en gedurende 30 dagen na toediening van de laatste studiebehandeling.
• Mannelijke deelnemers met zwangere partner(s) moeten ermee instemmen om onthouding te blijven of een condoom te gebruiken voor de duur van de zwangerschap gedurende de studieperiode en gedurende 30 dagen na de laatste toediening van de studiebehandeling.
• Deelnemer stemt ermee in niet deel te nemen aan een andere interventionele studie terwijl hij deelneemt aan de huidige studie.

Criteria voor voortzetting van open-label extensie:

• De deelnemer moet tijdens het studiebezoek in week 52 in de behandelingsperiode aan alle volgende OLE-criteria voldoen om in aanmerking te komen voor OLE:

  • Deelnemer moet zich blijven kunnen en willen houden aan de studie-eisen.
  • Deelnemer die in aanmerking komt om door te gaan in OLE.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemer heeft aanvullende tekenen en/of symptomen als gevolg van een niet-myopathisch proces (bijv. cerebellaire disfuncties, bewegingsstoornis, perifere neuropathie, beroerte of andere) of een loopprobleem dat niet wordt toegeschreven aan de myopathie en dat naast de myopathie zou kunnen interfereren de prestatie van de deelnemer tijdens 6MWT of 5 keer zitten naar staan ​​(5XSTS).
• De deelnemer heeft voorafgaand aan de screening binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, een onderzoekstherapie gekregen.
• Deelnemer heeft een aandoening waardoor de deelnemer niet geschikt is voor deelname aan het onderzoek.
• Deelnemer heeft cardiaal troponine I (cTnI) > bovengrens van normaal (ULN) bij screening en wordt beoordeeld als klinisch significant.
• Deelnemer heeft geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) berekend door de chronische nierziekte epidemiologie samenwerkingsvergelijking < 60 milliliter per minuut per 1,73 vierkante meter bij screening.
• Deelnemer heeft bij screening: totaal bilirubine (TBL) > ULN of transaminase(s) (aspartaataminotransferase [AST] of alanineaminotransferase [ALT]) > ULN bij afwezigheid van verhogingen van creatinekinase (CK). Deelnemers die een licht verhoogde TBL en/of ALT en/of AST hebben en geschikte kandidaten zijn voor de studie, kunnen in de studie worden opgenomen zolang de onderzoeker eventuele onderliggende leverdisfunctie kan uitsluiten door aanvullende tests uit te voeren en na bespreking van de casus met de medische monitor.
• Deelnemer heeft psychiatrische aandoeningen zoals schizofrenie, bipolaire stoornis of depressieve stoornis die niet onder controle is binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening.
• Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van zelfmoordpogingen, suïcidaal gedrag of heeft suïcidale gedachten binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening die voldoen aan criteria op een niveau van 4 of 5 met behulp van de Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) of die significant risico om zelfmoord te plegen.
• Deelnemer heeft ernstige gedrags- of cognitieve problemen die deelname aan het onderzoek in de weg staan.
• Deelnemer heeft een ziekenhuisopname ondergaan die deelname aan het onderzoek uitsluit, binnen de 30 dagen voorafgaand aan de randomisatie.
• Deelnemer heeft een geplande ziekenhuisopname of een chirurgische ingreep tijdens het onderzoek, wat van invloed kan zijn op de onderzoeksbeoordelingen.
• Deelnemer heeft een klinisch significante en onstabiele luchtwegaandoening en/of hartaandoening (medische voorgeschiedenis of huidige klinische bevindingen), of een eerdere cardiale interventieprocedure (bijv. hartkatheterisatie, angioplastiek/percutane coronaire interventie, ballonvalvuloplastiek, enz.) binnen 3 maanden voorafgaand aan randomisatie. Deelnemers met pacemakers worden in het onderzoek toegelaten naar goeddunken van de onderzoeker en na overleg met de medische monitor, en zolang het wordt gebruikt voor preventie en er geen onderliggende hartdisfunctie is.
• Deelnemer heeft een gecorrigeerd gemiddeld QT-interval met behulp van Fridericia's correctie (QTcF) > 450 msec voor mannelijke deelnemers en > 480 msec voor vrouwelijke deelnemers bij screening of randomisatie. Als QTcF deze limieten overschrijdt, kan één extra ECG in drievoud op dezelfde dag worden herhaald om te bepalen of de deelnemer in aanmerking komt.

• ECG-bewijs van acute ischemie, atriumfibrilleren of afwijkingen van het actieve geleidingssysteem, met uitzondering van een van de volgende:

  • Eerstegraads atrioventriculair (AV)-blok
  • Tweedegraads AV-blok Type 1 (Mobitz Type 1/Wenckebach type)
  • Rechter bundeltakblok
  • Linker fasciculair blok
  • Bifasciculair blok
• Deelnemer heeft enige beademingsondersteuning nodig.
• Deelnemer heeft een ernstige visuele beperking die kan interfereren met hun vermogen om aan alle studievereisten te voldoen.
• Deelnemer heeft een hardnekkige epileptische aandoening die kan interfereren met hun vermogen om aan alle studievereisten te voldoen.
• Actieve maligniteit of elke andere vorm van kanker waarvan de deelnemer < 5 jaar ziektevrij is, met uitzondering van curatief behandelde gelokaliseerde niet-melanome huidkanker (bijv. basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom).
• Deelnemer heeft een solide orgaantransplantatie en/of wordt momenteel behandeld met therapie voor immunosuppressie.
• Deelnemer heeft ernstige scoliose of kyfoscoliose die de ademhalingscapaciteit en longfunctietesten aanzienlijk verslechtert of de positionering beperkt vanwege pijn, die waarschijnlijk orthopedische chirurgische interventie nodig heeft binnen een jaar na randomisatie van de studie.
• Deelnemer heeft bij screening een positieve infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv), hepatitis B of hepatitis C.
• Deelnemer heeft eerder ASP0367 ontvangen.
• Deelnemer heeft een geschiedenis van misbruik van werkzame stoffen binnen 1 jaar voorafgaand aan randomisatie.
• Deelnemer heeft binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie peroxisoom proliferator-geactiveerde receptor (PPAR) liganden zoals fibraten en thiazolidinedionen gebruikt.
• Deelnemer is gestart met het gebruik van CoQ10, carnitine, creatine of andere mitochondriale ziektegerichte supplementen binnen 3 maanden voorafgaand aan de randomisatie van het onderzoek.
• Deelnemer heeft een bekende of vermoede overgevoeligheid voor ASP0367 of een van de componenten van de gebruikte formulering.
• Deelnemer heeft een symptomatische infectie met coronavirusziekte 2019 (COVID-19) binnen 3 maanden voorafgaand aan randomisatie van het onderzoek waarvoor behandeling nodig was (monoklonale antilichamen, ondersteuning door beademing, ziekenhuisopname) en/of leidde tot langdurige gevolgen of aanhoudende symptomen.
• Deelnemer heeft een BMI van minder dan 18,5 kilogram per vierkante meter (kg/m^2) of meer dan 35 kg/m^2 bij screening
• Deelnemer heeft bulbaire zwakte als gevolg van neuropathie of myopathie