Studie k vyhodnocení ASP0367 u účastníků s primární mitochondriální myopatií (MOUNTAINSIDE)

Kritéria pro zařazení:

• Účastník souhlasí a je schopen dodržovat studijní požadavky na délku studia, včetně provádění 6MWT, jakož i používání digitálních aplikací a videozáznamů.

• Diagnostikována primární mitochondriální myopatie (PMM), která se skládá z:

  • Molekulárně genetická abnormalita (tj. nukleární nebo mitochondriální), o které je známo, že je spojena se způsobením mitochondriální dysfunkce (jako jsou, ale bez omezení na, jednotlivé variabilní delece mitochondriální DNA (mtDNA) u chronické progresivní externí oftalmoplegie (CPEO) a Kearns-Sayre syndrom ( KSS); mtDNA m.3243 A > G běžná mutace u mitochondriální encefalomyopatie s laktátovou acidózou a epizodami podobnými mrtvici (MELAS); patogenních variant jaderného nebo mitochondriálního genomu, u kterých bylo prokázáno, že způsobují primární mitochondriální onemocnění) a
  • Účastník hlásil symptomy (tj. svalovou slabost, únavu a nesnášenlivost cvičení) nebo nálezy z fyzikálního vyšetření myopatie, které jsou převládajícími příznaky mitochondriální poruchy účastníka.
• Účastník byl na stabilním dávkovacím režimu koenzymu Q10 (CoQ10), karnitinu, kreatinu nebo jiných vitamínů zaměřených na mitochondriální onemocnění nebo doplňkové terapie po dobu 3 měsíců před randomizací a má v úmyslu zůstat na stabilní dávce po dobu trvání studie (pro účastníky, kteří užívat jakékoli výše uvedené léky nebo doplňky stravy).
• Účastník byl na stabilním cvičebním režimu během 4 týdnů před randomizací a zamýšlí zůstat ve stabilním režimu po dobu trvání studie (pro účastníky, kteří se účastní pravidelného cvičebního režimu).

• Účastnice není těhotná a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

  • Není žena ve fertilním věku (WOCBP).
  • WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude řídit pokyny pro antikoncepci od doby informovaného souhlasu až po dobu alespoň 30 dnů po podání závěrečné studijní léčby.
• Účastnice musí souhlasit s tím, že nebudou kojit počínaje screeningem a během období studie a po dobu 30 dnů po podání závěrečné studijní léčby.
• Účastnice nesmí darovat vajíčka počínaje první dávkou IP a po celou dobu studie a po dobu 30 dnů po podání závěrečné studijní léčby.
• Mužský účastník s partnerkou (partnerkami) ve fertilním věku (včetně kojící partnerky) musí souhlasit s používáním antikoncepce po celou dobu léčby a po dobu 30 dnů po podání závěrečné studijní léčby.
• Mužský účastník nesmí darovat spermie během léčebného období a 30 dnů po podání závěrečné studie.
• Mužský účastník s těhotnou partnerkou (partnery) musí souhlasit s tím, že zůstane abstinent nebo bude používat kondom po dobu trvání těhotenství během období studie a po dobu 30 dnů po podání závěrečné studijní léčby.
• Účastník souhlasí s tím, že se během účasti na této studii nebude účastnit jiné intervenční studie.

Kritéria pro pokračování otevřeného rozšíření:

• Aby byl účastník způsobilý pro OLE, musí při studijní návštěvě 52. týdne v období léčby splnit všechna následující kritéria OLE:

  • Účastník musí být i nadále schopen a ochoten dodržovat studijní požadavky.
  • Účastník, který je způsobilý pokračovat v OLE.

Kritéria vyloučení:

• Účastník má další známky a/nebo symptomy způsobené nemyopatickým procesem (např. cerebelární dysfunkce, pohybová porucha, periferní neuropatie, mrtvice nebo jiné) nebo problémy s chůzí, které nelze přisuzovat myopatii a které by kromě myopatie ovlivňovaly/mohly ovlivnit výkon účastníka během 6MWT nebo 5x sed-stoj (5XSTS).
• Účastník dostal před screeningem jakoukoli zkoumanou terapii během 28 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší.
• Účastník má jakoukoli podmínku, která činí účastníka nevhodným pro účast na studiu.
• Účastník má při screeningu srdeční troponin I (cTnI) > horní hranici normy (ULN) a je hodnocen jako klinicky významný.
• Účastník odhadl rychlost glomerulární filtrace (eGFR) vypočítanou pomocí rovnice spolupráce epidemiologie chronického onemocnění ledvin < 60 mililitrů za minutu na 1,73 metru čtverečního při screeningu.
• Účastník má při screeningu: celkový bilirubin (TBL) > ULN nebo transaminázu(y) (aspartátaminotransferáza [AST] nebo alaninaminotransferáza [ALT]) > ULN při absenci zvýšení kreatinkinázy (CK). Účastníci, kteří mají mírně zvýšené TBL a/nebo ALT a/nebo AST a jsou vhodnými kandidáty pro studii, mohou být zařazeni do studie, pokud zkoušející může vyloučit jakoukoli základní jaterní dysfunkci provedením dalších testů a po projednání případu s lékařským monitorem.
• Účastník má psychiatrické stavy, jako je schizofrenie, bipolární porucha nebo velká depresivní porucha, které nebyly pod kontrolou do 3 měsíců před screeningem.
• Účastník má v anamnéze pokus o sebevraždu, sebevražedné chování nebo má sebevražedné myšlenky během 1 roku před screeningem, který splňuje kritéria na úrovni 4 nebo 5 pomocí Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), nebo který je na významné riskovat sebevraždu.
• Účastník má vážné behaviorální nebo kognitivní problémy, které znemožňují účast ve studii.
• Účastník prošel hospitalizací v nemocnici, která vylučuje účast ve studii, během 30 dnů před randomizací.
• Účastník má během studie plánovanou hospitalizaci nebo chirurgický zákrok, což může ovlivnit hodnocení studie.
• Účastník má klinicky významné a nestabilní onemocnění dýchacích cest a/nebo srdeční onemocnění (anamnéza nebo současné klinické nálezy) nebo předchozí intervenční srdeční výkon (např. srdeční katetrizace, angioplastika/perkutánní koronární intervence, balonková valvuloplastika atd.) během 3 měsíců před randomizace. Účastníkům s kardiostimulátorem je umožněno účastnit se studie podle uvážení zkoušejícího a po projednání s lékařským monitorem, a to za předpokladu, že se používá k prevenci a nedochází k žádné základní srdeční dysfunkci.
• Účastník má opravený průměrný QT interval pomocí Fridericiovy korekce (QTcF) > 450 ms pro mužské účastníky a > 480 ms pro ženské účastníky při screeningu nebo randomizaci. Pokud QTcF překročí tyto limity, může být ve stejný den zopakováno jedno další trojité EKG, aby se určila způsobilost účastníka.

• EKG důkaz akutní ischemie, fibrilace síní nebo abnormalit aktivního převodního systému s výjimkou některého z následujících případů:

  • Atrioventrikulární (AV) blok prvního stupně
  • AV blok druhého stupně typ 1 (Mobitz typ 1/typ Wenckebach)
  • Blok pravého svazku
  • Levý fascikulární blok
  • Bifascikulární blok
• Účastník vyžaduje jakoukoli podporu ventilátoru.
• Účastník má vážné poškození zraku, které může narušit jeho schopnost dokončit všechny studijní požadavky.
• Účastník má nevyléčitelnou záchvatovou poruchu, která může narušit jejich schopnost dokončit všechny požadavky studie.
• Aktivní malignita nebo jakákoli jiná rakovina, u které byl účastník bez onemocnění po dobu < 5 let, s výjimkou kurativního léčeného lokalizovaného nemelanomového karcinomu kůže (např. bazaliom nebo spinocelulární karcinom).
• Účastník má transplantovaný pevný orgán a/nebo je v současné době léčen imunosupresí.
• Účastník má těžkou skoliózu nebo kyfoskoliózu, které významně zhoršují respirační kapacitu a testy plicních funkcí nebo omezují polohování kvůli bolesti, která by pravděpodobně vyžadovala ortopedický chirurgický zákrok do jednoho roku po randomizaci do studie.
• Účastník je při screeningu pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), hepatitidu B nebo hepatitidu C.
• Účastník již dříve obdržel ASP0367.
• Účastník měl v anamnéze zneužívání účinné látky během 1 roku před randomizací.
• Účastník použil jakékoli ligandy receptoru aktivovaného peroxisomovým proliferátorem (PPAR), jako jsou fibráty a thiazolidindiony během 4 týdnů před randomizací.
• Účastník zahájil užívání CoQ10, karnitinu, kreatinu nebo jiných doplňků zaměřených na mitochondriální onemocnění během 3 měsíců před randomizací studie.
• Účastník má známou nebo předpokládanou přecitlivělost na ASP0367 nebo jakoukoli složku použité formulace.
• Účastník má během 3 měsíců před randomizací studie symptomatickou infekci koronavirovým onemocněním 2019 (COVID-19), která vyžadovala léčbu (monoklonální protilátky, ventilátorová podpora, hospitalizace) a/nebo vedla k dlouhodobým následkům nebo přetrvávajícím symptomům.
• Účastník má BMI pod 18,5 kilogramu na metr čtvereční (kg/m^2) nebo nad 35 kg/m^2 při screeningu
• Účastník má bulbární slabost v důsledku neuropatie nebo myopatie