Wirksamkeit und Sicherheit von Tocotrienolen in CADASIL

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich
2. Teilnehmer im Alter von 45 bis einschließlich 75 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung

3. Bestätigte Diagnose von CADASIL, definiert durch entweder:

   • Eine typische Mutation im NOTCH3-Gen, die für eine ungerade Anzahl von Cysteinresten OR verantwortlich ist
   • Eine positive Hautbiopsie, die typisches körniges osmiophiles Material (GOM) in der Gefäßwand kleiner Gefäße mit Elektronenmikroskopie zeigt
4. Vorhandensein von mindestens einer vorherrschenden Lücke im MRT, die auf 3DT1- oder FLAIR-Bildern identifiziert wurde.
5. Vorhandensein konfluenter Hyperintensitäten der weißen Substanz (WMH) auf T2-gewichteten oder FLAIR-MR-Bildern (Fazekas-Grad 2-3).
6. MMSE-Score ≥15
7. mRS bei 0 - 3
8. Eine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und sich bereit erklärt, während des Behandlungszeitraums und für 28 Tage danach die vom Studienarzt bereitgestellten Verhütungsrichtlinien (wie in Anhang 5 beschrieben) zu befolgen letzte Dosis des Studienmedikaments.
9. Fähigkeit, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben und einen Patientenvertreter zu haben, der bereit ist, die Einverständniserklärung mitzuunterzeichnen, was die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen einschließt, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind.

Ausschlusskriterien:

1. Klinischer Schlaganfall mit anhaltendem neurologischem Defizit innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
2. Jede andere neurodegenerative Erkrankung, wie Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit oder Huntington-Krankheit.
3. Aktuelle signifikante hämatologische, kardiale, pulmonale, metabolische, neurologische oder psychiatrische Erkrankungen, unkontrollierte Krampfanfälle, unbehandelter Bluthochdruck, Erkrankungen, die das Blutungsrisiko erhöhen (Hämophilie) oder andere signifikante aktive Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme an dieser Studie beeinträchtigen würden.
4. Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder aktuelle aktive Angina pectoris oder symptomatische Herzinsuffizienz.
5. Vorgeschichte von Krebs innerhalb der letzten 5 Jahre. Patienten mit Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom und Prostatakrebs im Stadium 1 können in die Studie aufgenommen werden.
6. Eine Episode einer schweren Depression innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Screening (eine klinisch stabile leichte Depression ist kein Ausschlusskriterium).
7. Suizidversuch in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder positive Reaktion auf die Punkte 4 oder 5 der Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) beim Screening und Baseline.
8. Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch oder -abhängigkeit.
9. Kontraindikationen für MRT: Vorhandensein eines Herzschrittmachers, schwere Klaustrophobie, Cochlea-Implantate, ferromagnetische Geräte oder Clips, intrakranielle Gefäßclips, Insulinpumpen, Metallimplantate.
10. Schwangere oder stillende Frauen.
11. Geschichte des humanen Immunschwächevirus (HIV), Hepatitis B oder C.
12. Vorgeschichte einer Allergie oder schweren Unverträglichkeit gegenüber Vitamin E (Tocopherole / Tocotrienole).
13. Vorhandensein beim Screening von Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST), Amylase oder Lipase 2x über der oberen Normgrenze (ULN) des Laborreferenzbereichs, Gesamtbilirubin 1,5x ULN, jede andere klinisch signifikante Laboranomalie.
14. Anwesenheit beim Screening der Kreatinin-Clearance
15. Kognitive Verstärker wie Donepezil sind nur erlaubt, wenn die Dosierung innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening stabil ist.
16. Verwendung einer Tocotrienol-Ergänzung innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder einer aktuellen Verwendung von Vitamin E außer dem Studienmedikament (alle anderen Vitamin-Ergänzungen sind erlaubt, wenn die Dosierung innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening stabil ist).
17. Teilnahme an einer klinischen Studie mit Prüfpräparat (IP) innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening. Patienten, die an Beobachtungsstudien ohne IP teilnehmen, dürfen an dieser Studie teilnehmen
18. Indikation für eine gerinnungshemmende Therapie
19. Patienten mit bekannter Empfindlichkeit gegenüber Polyoxyl-Rizinusöl oder Risiko einer Allergie gegen Sojabohnen und Erdnüsse.