Tocotrienolers effektivitet og sikkerhed i CADASIL

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde
2. Deltagere i alderen 45 til 75 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke

3. Bekræftet diagnose af CADASIL, defineret af enten:

   • En typisk mutation i NOTCH3-genet, der er ansvarlig for et ulige antal cysteinrest OR
   • En positiv hudbiopsi, der viser typisk granulært osmiofilt materiale (GOM) i karvæggen i små kar med elektronmikroskopi
4. Tilstedeværelse af mindst én udbredt lakune på MRI identificeret på 3DT1- eller FLAIR-billeder.
5. Tilstedeværelse af konfluent hvid substans hyperintensiteter (WMH) på T2-vægtede eller FLAIR MR-billeder (Fazekas grad 2-3).
6. MMSE-score ≥15
7. mRS ved 0 - 3
8. En kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer og indvilliger i at følge præventionsvejledning (som beskrevet i bilag 5) givet af undersøgelsesklinikeren i behandlingsperioden og i 28 dage efter sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
9. I stand til at give underskrevet informeret samtykke og have en patientrepræsentant, der er villig til at medunderskrive informeret samtykke, hvilket omfatter overholdelse af kravene og begrænsningerne, der er anført i formularen med informeret samtykke (ICF) og i denne protokol.

Ekskluderingskriterier:

1. Klinisk slagtilfælde med vedvarende neurologisk underskud inden for 6 måneder før screening.
2. Enhver anden neurodegenerativ lidelse, såsom Parkinsons sygdom, Alzheimers sygdom eller Huntingtons sygdom.
3. Aktuelle signifikante hæmatologiske, hjerte-, lunge-, metaboliske, neurologiske eller psykiatriske lidelser, ukontrollerede anfald, ubehandlet hypertension, lidelser, der øger risikoen for blødning (hæmofili) eller enhver anden væsentlig aktiv medicinsk tilstand, som efter efterforskerens mening ville påvirke deltagelse i denne undersøgelse.
4. Anamnese med myokardieinfarkt inden for 3 måneder før screening, eller aktuel aktiv angina pectoris eller symptomatisk hjertesvigt.
5. Kræfthistorie inden for de seneste 5 år. Patienter med basalcellekarcinom, planocellulært karcinom og trin 1 prostatacancer kan inkluderes i undersøgelsen.
6. En episode med svær depression inden for de sidste 6 måneder før screening (klinisk stabil mindre depression er ikke udelukkende).
7. Anamnese med selvmordsforsøg inden for 6 måneder før screening eller et positivt svar på punkt 4 eller 5 i Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) ved screening og baseline.
8. Historie om stof- eller alkoholmisbrug eller afhængighed.
9. Kontraindikationer til MR: tilstedeværelse af en pacemaker, svær klaustrofobi, cochleaimplantater, ferromagnetiske anordninger eller clips, intrakranielle vaskulære clips, insulinpumper, metalliske implantater.
10. Graviditet eller ammende kvinder.
11. Anamnese med humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B eller C.
12. Anamnese med allergi eller alvorlig intolerance over for E-vitamin (tocopheroler / tocotrienoler).
13. Tilstedeværelse ved screening af alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST), amylase eller lipase 2x over den øvre grænse for normal (ULN) af laboratoriereferenceområdet, total bilirubin 1,5x ULN, enhver anden klinisk signifikant laboratorieabnormitet.
14. Tilstedeværelse ved screening af kreatininclearance
15. Kognitive forstærkere såsom donepezil er kun tilladt, hvis dosis er stabil inden for 3 måneder før screening.
16. Brug af tocotrienoltilskud inden for 3 måneder før screening eller enhver aktuel brug af vitamin E ud over undersøgelseslægemidlet (alle andre vitamintilskud er tilladt, hvis dosis er stabil inden for 3 måneder før screening).
17. Deltagelse i et klinisk forsøg med forsøgsprodukt (IP) inden for 30 dage før screening. Patienter, der deltager i observationsstudier uden IP, vil få lov til at deltage i denne undersøgelse
18. Indikation for antikoagulantbehandling
19. Patienter med kendt følsomhed over for polyoxyl ricinusolie eller risiko for allergi over for sojabønner og jordnødder.