Eficácia e Segurança de Tocotrienóis em CADASIL

Critério de inclusão:

1. Masculino ou feminino
2. Participantes com idade entre 45 e 75 anos, inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado

3. Diagnóstico confirmado de CADASIL, definido por:

   • Uma mutação típica no gene NOTCH3 responsável por um número ímpar de resíduos de cisteína OU
   • Uma biópsia de pele positiva mostrando material osmiofílico granular típico (GOM) na parede vascular de pequenos vasos com microscopia eletrônica
4. Presença de pelo menos uma lacuna prevalente na RM identificada nas imagens 3DT1 ou FLAIR.
5. Presença de hiperintensidades confluentes da substância branca (WMH) em imagens ponderadas em T2 ou FLAIR MR (Fazekas grau 2-3).
6. Pontuação MMSE ≥15
7. mRS em 0 - 3
8. Uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e concordar em seguir as orientações contraceptivas (conforme descritas no Apêndice 5) fornecidas pelo clínico do estudo durante o período de tratamento e por 28 dias após o última dose do tratamento em estudo.
9. Capaz de dar consentimento informado assinado e ter um representante do paciente disposto a co-assinar o consentimento informado, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo.

Critério de exclusão:

1. AVC clínico com déficit neurológico persistente dentro de 6 meses antes da triagem.
2. Qualquer outro distúrbio neurodegenerativo, como doença de Parkinson, doença de Alzheimer ou doença de Huntington.
3. Distúrbios hematológicos, cardíacos, pulmonares, metabólicos, neurológicos ou psiquiátricos significativos atuais, convulsões não controladas, hipertensão não tratada, distúrbios que aumentam o risco de sangramento (hemofilia) ou qualquer outra condição médica ativa significativa que, na opinião do investigador, afetaria a participação neste estudo.
4. História de infarto do miocárdio dentro de 3 meses antes da triagem, ou angina pectoris ativa atual, ou insuficiência cardíaca sintomática.
5. História de câncer, nos últimos 5 anos. Pacientes com carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular e câncer de próstata estágio 1 podem ser incluídos no estudo.
6. Um episódio de depressão maior nos últimos 6 meses antes da triagem (depressão menor clinicamente estável não é excludente).
7. História de tentativa de suicídio dentro de 6 meses antes da triagem ou uma resposta positiva aos itens 4 ou 5 da Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) na triagem e linha de base.
8. História de abuso ou dependência de drogas ou álcool.
9. Contra-indicações à RM: presença de marca-passo, claustrofobia severa, implantes cocleares, dispositivos ou clipes ferromagnéticos, clipes vasculares intracranianos, bombas de insulina, implantes metálicos.
10. Mulheres grávidas ou amamentando.
11. Histórico de vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou C.
12. Histórico de alergia ou intolerância grave à Vitamina E (tocoferóis/tocotrienóis).
13. Presença na triagem de alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), amilase ou lipase 2x acima do limite superior do normal (LSN) do intervalo de referência laboratorial, bilirrubina total 1,5x LSN, qualquer outra anormalidade laboratorial clinicamente significativa.
14. Presença na triagem de depuração de creatinina
15. Melhoradores cognitivos, como donepezil, são permitidos apenas se a dosagem estiver estável dentro de 3 meses antes da triagem.
16. Uso de suplementação de tocotrienol dentro de 3 meses antes da triagem ou qualquer uso atual de vitamina E que não seja o medicamento do estudo (todos os outros suplementos vitamínicos são permitidos, se a dosagem estável dentro de 3 meses antes da triagem).
17. Participação em ensaio clínico com produto experimental (IP) até 30 dias antes da Triagem. Os pacientes que participam de estudos observacionais sem IP terão permissão para participar deste estudo
18. Indicação de terapia anticoagulante
19. Pacientes com sensibilidade conhecida ao óleo de rícino polioxil ou risco de alergia a soja e amendoim.