Neoadjuvantes Bintrafusp Alfa bei Patienten mit resektablem Gallengangskrebs (NEOBIL)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung, die vor Beginn eines studienspezifischen Screeningverfahrens erteilt wird
2. Gallengangskrebs, bestätigt durch Histopathologie, Zytopathologie ist nicht ausreichend
3. Resektable Erkrankung, die auf die Leber beschränkt ist und von einem interdisziplinären Tumorboard unter Beteiligung eines hepatobiliären Chirurgen beurteilt wurde; keine vorangegangene systemische Therapie
4. Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
5. Alter ≥ 18 Jahre
6. Leistungsstatus ECOG 0-1

7. Normale Organ- und Knochenmarkfunktion definiert als:

   • Hämatopoetisch: absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mm3, Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3,
   • Hämoglobin ≥9 g/dl
   • Normales international normalisiertes Verhältnis (INR), PT ≤ 1,5 x ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
   • Leber: AST ≤ 5 x ULN, ALT ≤ 5 x ULN und Bilirubin ≤ 3,0 x ULN.
   • Nieren: Kreatininspiegel ≤ 1,5 x ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel (oder lokaler institutioneller Standardmethode)

8. Besondere Erkrankungen und Komorbiditäten:

   • Maximum Child Pugh Stadium A bei Patienten mit Zirrhose
   • HIV: stabil unter ART für mindestens 4 Wochen, kein dokumentierter Hinweis auf Multiresistenz, Viruslast < 400 Kopien/ml und CD4+ T-Zellen ≥ 350 Zellen/µl.
   • HBV-Infektion: Teilnehmer auf einer stabilen Dosis einer antiviralen Therapie, HBV-Viruslast unter der Bestimmungsgrenze.
9. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten IMP-Dosis ein negativer Serum- oder hochempfindlicher Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
10. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen für die Dauer der Studienbehandlung und weitere 2 Monate nach der letzten IMP-Dosis HOCHWIRKSAME Verhütungsmethoden anwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden.
11. Männliche Teilnehmer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden zu befolgen oder auf sexuelle Aktivitäten zu verzichten, und werden angewiesen, sich an beide Methoden vom Zeitpunkt der ersten Dosis bis 125 Tage nach der letzten Dosis der Untersuchung zu halten Produkt. Außerdem müssen männliche Probanden bereit sein, in dieser Zeit auf eine Samenspende zu verzichten. Azoospermische Männer benötigen keine Verhütung.

Ausschlusskriterien:

1. Metastatische Krankheit
2. Vorherige Operation, systemische Therapie, Strahlentherapie, Radiochemotherapie, transarterielle Chemoembolisation (TACE), Radiofrequenzablation (RFA) oder selektive intraarterielle Strahlentherapie (SIRT) zur Behandlung von CCA. HINWEIS: Laparoskopie für diagnostische Verfahren ist erlaubt.
3. Drogen- oder Alkoholabhängigkeit, medizinischer oder psychischer Zustand, der die Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen könnte
4. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat (unabhängig von der Verwendung, kurativen, prophylaktischen oder diagnostischen Absicht) innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung
5. Schwangere oder stillende Frauen

6. Regulatorische und ethische Kriterien:

   • Patient, der auf gerichtliche oder behördliche Anordnung inhaftiert oder unfreiwillig in eine Anstalt eingewiesen wurde [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 1 4AMG].
   • Patienten, die nicht einwilligen können, weil sie Wesen, Bedeutung und Tragweite der klinischen Prüfung nicht verstehen und sich daher im Lichte der Tatsachen keine vernünftige Absicht bilden können [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 1 3a AMG].
7. IMMUNSUPRESSMITTEL: „Gegenwärtige Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten, AUSSER den Folgenden: a. intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion); b. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent; C. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)."
8. AUTOIMMUNERKRANKUNG: „Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn sie ein immunstimulierendes Mittel erhält. Patienten mit Typ-I-Diabetes, Vitiligo, Psoriasis oder Schilddrüsenunter- oder -überfunktion, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, kommen infrage."
9. FRÜHERE BÖSARTIGE ERKRANKUNG: innerhalb der letzten 3 Jahre außer a. oberflächlicher/nicht-invasiver Blasenkrebs oder Basal- oder Plattenepithelkarzinom in situ, behandelt mit kurativer Absicht; B. endoskopisch resezierte GI-Karzinome, die auf die Schleimhautschicht beschränkt sind, ohne Rezidiv in > 1 Jahr.
10. INFEKTIONEN: „Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert. "
11. IMPFUNG: hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung der Studienintervention einen Lebendimpfstoff erhalten oder wird erhalten. Saisonale Grippeimpfstoffe, die kein Lebendvirus enthalten, sind erlaubt. Lokal zugelassene COVID-Impfstoffe sind erlaubt.
12. ÜBEREMPFINDLICHKEIT GEGEN BINTRAFUSP ALFA: „Bekannte schwere Überempfindlichkeit [Grad ≥ 3 NCI CTCAE 5.0]) gegen das Prüfprodukt Bintrafusp alfa oder einen Bestandteil seiner Formulierungen, jegliche Anaphylaxie in der Anamnese oder kürzlich aufgetretenes unkontrollierbares Asthma innerhalb von 5 Monaten.
13. KARDIOVASKULÄRE ERKRANKUNG: „Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (≥ New York Heart Verbandsklassifikation Klasse II) oder schwere medikamentöse Herzrhythmusstörungen."
14. BLUTUNGEN: „Vorgeschichte von blutenden Diathesen oder kürzlich aufgetretenen größeren Blutungsereignissen (d. h. Blutungen ≥ 2. Grades im Monat vor der Behandlung)
15. Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen: „einschließlich arzneimittelinduzierter interstitieller Lungenerkrankung (ILD) oder der Teilnehmer hatte in der Vorgeschichte eine arzneimittelinduzierte Pneumonitis, die orale oder intravenöse Steroide erforderte“ und/oder andere Krankheiten, die nach Ansicht von der Prüfarzt könnte die Toleranz des Teilnehmers für die Studie oder seine Fähigkeit zur beständigen Teilnahme an Studienverfahren beeinträchtigen.
16. Unkontrollierter Diabetes gemäß HbA1c > 10,0 %.