Bintrafusp Alfa Neoadjuvante em Pacientes com Câncer Ressecável do Trato Biliar (NEOBIL)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito concedido antes do início de qualquer procedimento de triagem específico do estudo
2. Câncer do trato biliar, confirmado por histopatologia, a citopatologia não é suficiente
3. Doença ressecável limitada ao fígado avaliada por um conselho de tumor interdisciplinar envolvendo um cirurgião hepatobiliar; sem terapia sistêmica prévia
4. O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
5. Idade ≥ 18 anos
6. Estado de desempenho ECOG 0-1

7. Função normal dos órgãos e da medula óssea definida como:

   • Hematopoiético: contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mm3, contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3,
   • Hemoglobina ≥9 g/dL
   • Razão normalizada internacional normal (INR), PT ≤ 1,5 x LSN e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN
   • Hepático: AST ≤ 5 x LSN, ALT ≤ 5 x LSN e bilirrubina ≤ 3,0 x LSN.
   • Renal: Nível de creatinina ≤1,5 ​​x LSN ou depuração de creatinina estimada ≥ 30 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault (ou método padrão institucional local)

8. Condições médicas especiais e comorbidades:

   • Maximum Child Pugh estágio A em pacientes com cirrose
   • HIV: estável em TARV por pelo menos 4 semanas, sem evidência documentada de multirresistência, carga viral < 400 cópias/mL e células T CD4+ ≥ 350 células/µL.
   • Infecção pelo VHB: participante em dose estável de terapia antiviral, carga viral do VHB abaixo do limite de quantificação.
9. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina altamente sensível negativo realizado até 7 dias antes da primeira dose de IMP.
10. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar método(s) de contracepção ALTAMENTE EFICAZ para evitar a gravidez durante o tratamento do estudo e mais 2 meses após a última dose de IMP.
11. Os participantes do sexo masculino que são sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção ou abster-se de atividade sexual e serão instruídos a aderir a qualquer um dos métodos desde o momento da primeira dose até 125 dias após a última dose de investigação produtos. Além disso, os indivíduos do sexo masculino devem estar dispostos a abster-se de doar esperma durante esse período. Homens azoospérmicos não requerem contracepção.

Critério de exclusão:

1. doença metastática
2. Cirurgia prévia, terapia sistêmica, radioterapia, quimiorradiação, quimioembolização transarterial (TACE), ablação por radiofrequência (RFA) ou radioterapia intra-arterial seletiva (SIRT) para tratamento de CCA. NOTA: A laparoscopia para procedimentos de diagnóstico é permitida.
3. Dependência de drogas ou álcool, condição médica ou psicológica que possa interferir na participação do paciente no estudo
4. Participação em outro ensaio clínico com qualquer medicamento experimental do estudo (seja qual for o uso, curativo, profilático ou intenção de diagnóstico) no prazo de 30 dias antes da inscrição
5. Mulheres grávidas ou amamentando

6. Critérios regulatórios e éticos:

   • Paciente que foi encarcerado ou internado involuntariamente por ordem judicial ou pelas autoridades [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nº. 4 AMG].
   • Pacientes que não podem consentir porque não entendem a natureza, significado e implicações do ensaio clínico e, portanto, não podem formar uma intenção racional à luz dos fatos [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nº. 3a AMG].
7. IMUNOSSUPRESSORES: "Uso atual de medicação imunossupressora, EXCETO para o seguinte: a. esteróides tópicos intranasais, inalatórios ou injeção local de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular); b. Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente; c. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)."
8. DOENÇA AUTOIMUNE: "Doença autoimune ativa que pode se deteriorar ao receber um agente imunoestimulante. Pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase ou doenças hipo ou hipertireoidianas que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis."
9. DOENÇA MALIGNA ANTERIOR: nos últimos 3 anos, exceto por a. câncer de bexiga superficial/não invasivo, ou carcinoma basocelular ou escamoso in situ tratado com intenção curativa; b. cânceres gastrointestinais ressecados por endoscopia limitados à camada mucosa sem recorrência em > 1 ano.
10. INFECÇÕES: "Infecção ativa que requer terapia sistêmica. "
11. VACINAÇÃO: recebeu ou receberá uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira administração da intervenção do estudo. Vacinas contra a gripe sazonal que não contenham um vírus vivo são permitidas. As vacinas COVID aprovadas localmente são permitidas.
12. HIPERSENSIBILIDADE AO BINTRAFUSP ALFA: "Hipersensibilidade grave conhecida [Grau ≥ 3 NCI CTCAE 5.0]) ao produto experimental bintrafusp alfa ou a qualquer componente de suas formulações, qualquer história de anafilaxia ou história recente, dentro de 5 meses, de asma incontrolável.
13. DOENÇA CARDIOVASCULAR: "Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/AVC (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (≥ New York Heart Classificação da Associação Classe II), ou arritmia cardíaca grave que requer medicação."
14. SANGRAMENTO: "histórico de diátese hemorrágica ou eventos hemorrágicos graves recentes (ou seja, Eventos hemorrágicos de grau ≥ 2 no mês anterior ao tratamento)
15. Outras condições médicas agudas ou crônicas graves: "incluindo doença pulmonar intersticial (DPI) induzida por drogas ou participante com histórico de pneumonite induzida por drogas que exigiu esteróides orais ou IV" e/ou outras doenças que, na opinião de o Investigador pode prejudicar a tolerância do participante para o estudo ou a capacidade de participar consistentemente nos procedimentos do estudo.
16. Diabetes não controlada, conforme definido por HbA1c > 10,0%.