Osimertinib und Tegavivint als First-Line-Therapie zur Behandlung von metastasiertem EGFR-mutiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

• Alter >= 18 Jahre. Kinder sind von dieser Studie ausgeschlossen, da derzeit weder Dosierungs- noch Sicherheitsdaten für AZD9291 oder BC2059 bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind
• Pathologisch bestätigter metastasierter NSCLC
• Eine gemeinsame aktivierende Mutation muss im EGFR-Gen vorhanden sein, d. h. Exon 19-Deletion oder L858R. Das Vorhandensein ungewöhnlicher EGFR-Mutationen, z. B. G719X, S768I oder L861Q, ist ebenfalls zulässig, wenn sie zusammen mit einer gemeinsamen aktivierenden Mutation auftreten. Der Mutationsstatus muss anhand einer Tumorbiopsie durch eine vom lokalen Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) zertifizierte Bewertung bestimmt werden. Durch blutbasierte Tests identifizierte Mutationen können bereitgestellt werden, müssen jedoch durch eine Tumorbiopsie verifiziert werden
• Das Vorliegen einer gleichzeitigen T790M-Mutation ist ebenfalls zulässig, obwohl es bei Patienten, die mit EGFR-TKIs nicht behandelt wurden, ungewöhnlich ist
• Messbare Erkrankung gemäß den Kriterien der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Der Patient muss Tabletten schlucken können
• Lebenserwartung > 3 Monate
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Hämoglobin >= 90 g/l
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) und bis zu 3 mg/dL für Patienten mit Gilbert-Krankheit
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase ALT (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutioneller ULN und = < 5 x institutioneller ULN für Patienten mit Lebermetastasen
• Kreatinin innerhalb von 1,5 x ULN ODER glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 (gemessen oder berechnet nach Cockcroft- und Gault-Gleichung) – eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur bei Patienten erforderlich, deren Kreatininspiegel über der institutionellen Obergrenze des Normalwerts liegen
• Bei Hinweisen auf eine chronische Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein
• Wenn in der Vorgeschichte eine Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) aufgetreten ist, muss diese behandelt werden und eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sind asymptomatisch und bedürfen keiner weiteren Behandlung
• Patienten mit neu aufgetretenen oder fortschreitenden Hirnmetastasen (aktive Hirnmetastasen) oder leptomeningealer Erkrankung kommen in Frage, wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass eine sofortige zentralnervensystemspezifische (ZNS) Behandlung nicht erforderlich ist und während des ersten Therapiezyklus wahrscheinlich nicht erforderlich sein wird. Klinische Stabilität bei einer stabilen Dosis von Decadron ist zulässig
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung der Prüfpräparate nicht beeinträchtigt, sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollte eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association durchgeführt werden. Um für diese Studie in Frage zu kommen, müssen Patienten Klasse 2B oder besser sein
• Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Vorbehandlung mit einem EGFR TKI in einer beliebigen Umgebung
• Patienten, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen (AEs) aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie
• In der Vergangenheit aufgetretene interstitielle Lungenerkrankung, arzneimittelinduzierte interstitielle Lungenerkrankung, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erfordert, oder Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung
• Patienten, die innerhalb von fünf Halbwertszeiten der Verbindung oder 3 Monaten, je nachdem, welcher Zeitraum größer ist, ein anderes Prüfpräparat oder eine Immuntherapie erhalten
• Patienten mit einer unkontrollierten interkurrenten Erkrankung
• Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie BC2059 oder AZD9291 zurückzuführen sind. Patienten mit Überempfindlichkeit gegen einen der inaktiven sonstigen Bestandteile sollten ebenfalls ausgeschlossen werden
• Derzeitige Einnahme von Medikamenten oder pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln, die als starke Induktoren von CYP3A4 bekannt sind (oder nicht in der Lage sind, die Anwendung vor Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung zu beenden) (Auswaschzeiten variieren). Alle Patienten müssen versuchen, die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, pflanzlichen Präparaten und/oder die Einnahme von Nahrungsmitteln mit bekannter Induktorwirkung auf CYP3A4 zu vermeiden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da BC2059 das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen hat. Es besteht auch ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für UE bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit AZD9291 oder BC2059. Stillende Patientinnen werden ausgeschlossen
• Patienten mit einer signifikanten Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z. B. Myokardinfarkt [MI], thrombotisches oder thromboembolisches Ereignis in den letzten 6 Monaten)

• Eines der folgenden kardialen Kriterien:

  • Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (korrigiertes QT [QTc] nach Fredericias Formel [QTcF]) > 470 ms. RR ist die Zeit vom Intervall von 1 QRS-Komplex zum nächsten, gemessen in Sekunden und wird üblicherweise als (60/HR) berechnet.
  • Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades)
  • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie z. B. dekompensierte Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder Begleiterscheinungen Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < untere Grenze des Normalwerts (LLN), wie entweder durch Multigated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO) beurteilt
• Patienten mit anderen aktiven Malignomen als NSCLC oder Patienten mit zuvor kurativ behandeltem Malignom mit hohem Rezidivrisiko während des Studienzeitraums, mit Ausnahme von lokalisiertem Plattenepithel- oder Basalzell-Hautkrebs, Duktalkarzinom in situ (DCIS) oder indolentem Krebs, der derzeit beobachtet wird (d.h. Chronische lymphatische Leukämie [CLL] oder Niedrigrisiko-Prostatakrebs)
• Jegliche Anzeichen einer schweren oder unkontrollierten systemischen Erkrankung, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und aktiver Blutungsdiathesen, die nach Ansicht des Prüfarztes eine Teilnahme des Patienten an der Studie nicht wünschenswert machen oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden würden, oder eine aktive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus ( HIV). Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich
• Patienten, bei denen ein Risiko für eine beeinträchtigte Aufnahme oraler Medikamente besteht, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder frühere signifikante Darmresektion, die eine angemessene Aufnahme von AZD9291 ausschließen würden
• Beurteilung des Prüfarztes, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen oder Anforderungen einhält
• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für Prüfpersonal als auch für Mitarbeiter am Studienzentrum)