Osimertinibe e Tegavivint como terapia de primeira linha para o tratamento do câncer de pulmão metastático de células não pequenas mutantes do EGFR

Critério de inclusão:

• Idade >= 18 anos. As crianças são excluídas deste estudo porque nem a dosagem nem os dados de segurança estão atualmente disponíveis para AZD9291 ou BC2059 em pacientes < 18 anos de idade
• NSCLC metastático confirmado por patologia
• Uma mutação ativadora comum deve estar presente no gene EGFR, ou seja, deleção do exon 19 ou L858R. A presença de mutações incomuns do EGFR, por exemplo, G719X, S768I ou L861Q também é permitida se ocorrerem concomitantemente com uma mutação ativadora comum. O status da mutação deve ser determinado usando uma biópsia do tumor por avaliação local certificada pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA). Mutações identificadas por testes de sangue podem ser fornecidas, mas devem ser verificadas por biópsia do tumor
• A presença de uma mutação T790M concomitante, embora incomum em pacientes virgens de tratamento com EGFR TKIs, também é permitida
• Doença mensurável conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• O paciente deve ser capaz de engolir comprimidos
• Expectativa de vida > 3 meses
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 90 g/L
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) e até 3 mg/dL para pacientes com doença de Gilbert
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase ALT (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN institucional e = < 5 x LSN institucional para pacientes com metástases hepáticas
• Creatinina dentro de 1,5 x LSN OU taxa de filtração glomerular (TFG) >= 50 mL/min/1,73 m^2 (medido ou calculado pela equação de Cockcroft e Gault) - a confirmação da depuração de creatinina só é necessária para pacientes com níveis de creatinina acima do limite superior normal institucional
• Se houver evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicado
• Se história de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV), deve ser tratado e ter uma carga viral indetectável
• Pacientes com metástases cerebrais tratadas são assintomáticos e não requerem tratamento contínuo
• Pacientes com metástases cerebrais novas ou progressivas (metástases cerebrais ativas) ou doença leptomeníngea são elegíveis se o médico assistente determinar que não é necessário tratamento imediato específico para o sistema nervoso central (SNC) e é improvável que seja necessário durante o primeiro ciclo de terapia. A estabilidade clínica em uma dose estável de decadron é permitida
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não interferirá na avaliação de segurança ou eficácia dos medicamentos em investigação são elegíveis para este estudo
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para ser elegível para este estudo, os pacientes devem ser classe 2B ou melhor
• Capacidade de entender e assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com um EGFR TKI em qualquer ambiente
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos (EAs) devido à terapia anticancerígena anterior (ou seja, apresentam toxicidades residuais > grau 1), com exceção de alopecia
• História médica pregressa de doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial induzida por drogas, pneumonite por radiação que requer tratamento com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental ou imunoterapia dentro de cinco meias-vidas do composto ou 3 meses, o que for maior
• Pacientes com doença intercorrente não controlada
• Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a BC2059 ou AZD9291. Pacientes com hipersensibilidade a qualquer um dos excipientes inativos também devem ser excluídos
• Atualmente recebendo (ou incapaz de interromper o uso antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo) medicamentos ou suplementos fitoterápicos conhecidos por serem potentes indutores do CYP3A4 (os períodos de eliminação variam. Todos os pacientes devem tentar evitar o uso concomitante de quaisquer medicamentos, suplementos fitoterápicos e/ou ingestão de alimentos com efeitos indutores conhecidos no CYP3A4
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o BC2059 tem potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Há também um risco desconhecido, mas potencial, de EAs em lactentes secundários ao tratamento da mãe com AZD9291 ou BC2059. Pacientes que amamentam serão excluídos
• Pacientes com histórico significativo de doença cardiovascular (por exemplo, infarto do miocárdio [IM], evento trombótico ou tromboembólico nos últimos 6 meses)

• Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

  • Média do intervalo QT corrigido em repouso (QT corrigido [QTc] usando a fórmula de Fredericia [QTcF]) > 470 mseg. RR é o tempo desde o intervalo de 1 complexo QRS até o próximo medido em segundos e é comumente calculado como (60/HR)
  • Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau)
  • Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca descompensada, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade em parentes de primeiro grau ou qualquer fator concomitante medicamento conhecido por prolongar o intervalo QT
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < limite inferior do normal (LLN) conforme avaliado por aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
• Pacientes com neoplasias ativas que não sejam NSCLC ou pacientes com malignidade previamente tratada de forma curativa com alto risco de recidiva durante o período do estudo, com exceção de cânceres de pele escamosos ou basocelulares localizados, carcinoma ductal in situ (DCIS) ou câncer indolente atualmente em observação (ou seja leucemia linfocítica crônica [CLL] ou câncer de próstata de baixo risco)
• Qualquer evidência de doença sistêmica grave ou não controlada, incluindo hipertensão não controlada e diáteses hemorrágicas ativas, que na opinião do investigador torne indesejável a participação do paciente no estudo ou que comprometa o cumprimento do protocolo, ou infecção ativa pelo vírus da imunodeficiência humana ( HIV). A triagem para condições crônicas não é necessária
• Pacientes com risco de absorção prejudicada de medicamentos orais, incluindo, entre outros, náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa anterior que impediria a absorção adequada de AZD9291
• Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições ou requisitos do estudo
• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe do investigador quanto à equipe do local do estudo)