Осимертиниб и тегавивинт в качестве терапии первой линии для лечения метастатического немелкоклеточного рака легкого с мутацией EGFR

Критерии включения:

• Возраст >= 18 лет. Дети исключены из этого исследования, поскольку в настоящее время нет данных о дозировке и безопасности для AZD9291 или BC2059 у пациентов младше 18 лет.
• Подтвержденный патологией метастатический НМРЛ
• В гене EGFR должна присутствовать обычная активирующая мутация, то есть делеция экзона 19 или L858R. Наличие необычных мутаций EGFR, например, G719X, S768I или L861Q, также допускается, если они сочетаются с распространенной активирующей мутацией. Статус мутации должен быть определен с помощью биопсии опухоли в соответствии с местной оценкой, сертифицированной Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA). Могут быть предоставлены мутации, выявленные с помощью анализа крови, но они должны быть подтверждены биопсией опухоли.
• Также допускается наличие сопутствующей мутации T790M, хотя это редко встречается у пациентов, ранее не получавших лечение ингибиторами тирозинкиназы EGFR.
• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Больной должен уметь глотать таблетки.
• Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 90 г/л
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы учреждения (ВГН) и до 3 мг/дл для пациентов с болезнью Жильбера.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза ALT (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ВГН учреждения и = < 5 x ВГН учреждения для пациентов с метастазами в печень
• Креатинин в пределах 1,5 x ВГН ИЛИ скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 50 мл/мин/1,73 m^2 (измерено или рассчитано по уравнению Кокрофта и Голта) - подтверждение клиренса креатинина требуется только для пациентов с уровнем креатинина выше установленного верхнего предела нормы
• При наличии признаков хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита В (ВГВ), вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана
• Если в анамнезе инфекция вируса гепатита С (ВГС), его необходимо лечить и иметь неопределяемую вирусную нагрузку.
• Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг протекают бессимптомно и не требуют постоянного лечения.
• Пациенты с новыми или прогрессирующими метастазами в головной мозг (активные метастазы в головной мозг) или лептоменингеальные заболевания имеют право на лечение, если лечащий врач определит, что немедленная специфическая терапия центральной нервной системы (ЦНС) не требуется и вряд ли потребуется в течение первого цикла терапии. Допускается клиническая стабильность при стабильной дозе декадрона.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не будут мешать оценке безопасности или эффективности исследуемых препаратов, имеют право на участие в этом испытании.
• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти оценку клинического риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом испытании, пациенты должны иметь класс 2B или выше.
• Умение понимать и подписывать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение ИТК EGFR в любых условиях
• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений (НЯ) из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность > 1 степени), за исключением алопеции.
• Наличие в анамнезе интерстициального заболевания легких, лекарственного интерстициального заболевания легких, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активного интерстициального заболевания легких.
• Пациенты, которые получают любой другой исследуемый агент или иммунотерапию в течение пяти периодов полувыведения соединения или 3 месяцев, в зависимости от того, что больше.
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием
• Пациенты с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями аналогичного химического или биологического состава, как BC2059 или AZD9291. Также следует исключить пациентов с повышенной чувствительностью к любому из неактивных вспомогательных веществ.
• В настоящее время принимаете (или не можете прекратить прием до получения первой дозы исследуемого препарата) лекарства или растительные добавки, которые, как известно, являются мощными индукторами CYP3A4 (периоды вымывания различаются. Все пациенты должны стараться избегать одновременного приема любых лекарств, растительных добавок и/или приема пищи с известными индукторными эффектами на CYP3A4.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку BC2059 может оказывать тератогенное или абортивное действие. Существует также неизвестный, но потенциальный риск НЯ у грудных детей, вторичный по отношению к лечению матери AZD9291 или BC2059. Кормящие пациенты будут исключены
• Пациенты со значительным сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе (например, инфаркт миокарда [ИМ], тромботическое или тромбоэмболическое событие за последние 6 месяцев)

• Любой из следующих сердечных критериев:

  • Средний скорректированный интервал QT в состоянии покоя (скорректированный QT [QTc] с использованием формулы Фредерисии [QTcF])> 470 мс. RR — это время от интервала 1 комплекса QRS до следующего, измеренное в секундах, и обычно рассчитывается как (60/HR).
  • Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ покоя (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени)
  • Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как декомпенсированная сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у родственников первой степени родства или любые сопутствующие лекарства, которые, как известно, удлиняют интервал QT
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < нижнего предела нормы (НГН) по оценке либо с помощью многоканального сканирования (MUGA), либо с помощью эхокардиограммы (ЭХО)
• Пациенты с активными злокачественными новообразованиями, отличными от НМРЛ, или пациенты с ранее пролеченным злокачественным новообразованием с высоким риском рецидива в течение периода исследования, за исключением локализованного плоскоклеточного или базально-клеточного рака кожи, протоковой карциномы in situ (DCIS) или индолентного рака, находящихся в настоящее время под наблюдением. (т.е. хронический лимфолейкоз [ХЛЛ] или рак предстательной железы низкого риска)
• Любые признаки тяжелого или неконтролируемого системного заболевания, включая неконтролируемую артериальную гипертензию и активный геморрагический диатез, которые, по мнению исследователя, делают нежелательным участие пациента в исследовании или могут поставить под угрозу соблюдение протокола, или активную инфекцию вирусом иммунодефицита человека (см. ВИЧ). Скрининг на хронические заболевания не требуется
• Пациенты с риском нарушения всасывания пероральных препаратов, включая, помимо прочего, рефрактерную тошноту и рвоту, хронические желудочно-кишечные заболевания, неспособность проглотить лекарственный препарат или предшествующую значительную резекцию кишечника, препятствующую адекватному всасыванию AZD9291.
• Решение исследователя о том, что пациенту не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры, ограничения или требования исследования.
• Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к исследователям, так и к персоналу в исследовательском центре)