Osimertinib y tegavivint como terapia de primera línea para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico con mutación de EGFR

Criterios de inclusión:

• Edad >= 18 años. Los niños están excluidos de este estudio porque actualmente no hay datos de dosificación ni de seguridad disponibles para AZD9291 o BC2059 en pacientes < 18 años de edad
• NSCLC metastásico confirmado por patología
• Una mutación activadora común debe estar presente en el gen EGFR, es decir, deleción del exón 19 o L858R. También se permite la presencia de mutaciones de EGFR poco comunes, por ejemplo, G719X, S768I o L861Q si coexisten con una mutación activadora común. El estado de mutación debe determinarse mediante una biopsia tumoral mediante una evaluación certificada por la Ley de mejora de laboratorios clínicos (CLIA) local. Se pueden proporcionar mutaciones identificadas mediante análisis en sangre, pero deben verificarse mediante biopsia del tumor.
• La presencia de una mutación T790M concurrente, aunque es poco común en pacientes que no han recibido tratamiento previo con TKI de EGFR, también está permitida
• Enfermedad medible según la definición de los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1 criterios
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• El paciente debe ser capaz de tragar pastillas.
• Esperanza de vida > 3 meses
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 90 g/L
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal institucional (LSN) y hasta 3 mg/dl para pacientes con enfermedad de Gilbert
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa ALT (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 2,5 x ULN institucional y =< 5 x ULN institucional para pacientes con metástasis hepáticas
• Creatinina dentro de 1,5 x ULN O tasa de filtración glomerular (TFG) >= 50 ml/min/1,73 m^2 (medido o calculado mediante la ecuación de Cockcroft y Gault): la confirmación del aclaramiento de creatinina solo se requiere para pacientes con niveles de creatinina por encima del límite superior normal institucional
• Si hay evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión si está indicada
• Si tiene antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC), debe tratarse y tener una carga viral indetectable
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son asintomáticos y no requieren tratamiento continuo
• Los pacientes con metástasis cerebrales nuevas o progresivas (metástasis cerebrales activas) o enfermedad leptomeníngea son elegibles si el médico tratante determina que no se requiere tratamiento inmediato específico del sistema nervioso central (SNC) y es poco probable que se requiera durante el primer ciclo de terapia. Se permite la estabilidad clínica con una dosis estable de decadron.
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no interfiera con la evaluación de seguridad o eficacia de los medicamentos en investigación son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o mejor
• Capacidad para comprender y firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con un TKI de EGFR en cualquier entorno
• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos (EA) debido a una terapia anticancerosa anterior (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1), con la excepción de la alopecia
• Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requiere tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación o inmunoterapia dentro de las cinco vidas medias del compuesto o 3 meses, lo que sea mayor
• Pacientes con una enfermedad intercurrente no controlada
• Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a BC2059 o AZD9291. También deben excluirse los pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los excipientes inactivos.
• Recibe actualmente (o no puede dejar de usarlos antes de recibir la primera dosis del tratamiento del estudio) medicamentos o suplementos herbales conocidos por ser potentes inductores de CYP3A4 (los períodos de lavado varían). Todos los pacientes deben tratar de evitar el uso concomitante de medicamentos, suplementos herbales y/o la ingestión de alimentos con efectos inductores conocidos sobre CYP3A4.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque BC2059 tiene el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. También existe un riesgo desconocido pero potencial de EA en lactantes secundario al tratamiento de la madre con AZD9291 o BC2059. Se excluirán pacientes en período de lactancia.
• Pacientes con antecedentes significativos de enfermedad cardiovascular (p. ej., infarto de miocardio [IM], evento trombótico o tromboembólico en los últimos 6 meses)

• Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

  • Intervalo QT medio corregido en reposo (QT corregido [QTc] utilizando la fórmula de Fredericia [QTcF]) > 470 mseg. RR es el tiempo desde el intervalo de 1 complejo QRS hasta el siguiente medido en segundos y comúnmente se calcula como (60/HR)
  • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado)
  • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca descompensada, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años en familiares de primer grado, o cualquier factor concomitante medicamento conocido por prolongar el intervalo QT
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <límite inferior de lo normal (LLN) según lo evaluado por exploración de adquisición multigated (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)
• Pacientes con neoplasias malignas activas que no sean NSCLC o pacientes con neoplasias malignas previas tratadas curativamente con alto riesgo de recaída durante el período de estudio, con la excepción de cánceres de piel de células basales o escamosas localizados, carcinoma ductal in situ (DCIS) o cáncer indolente actualmente en observación (es decir. leucemia linfocítica crónica [LLC] o cáncer de próstata de bajo riesgo)
• Cualquier evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada, incluida la hipertensión no controlada y la diátesis hemorrágica activa, que en opinión del investigador hace que no sea deseable que el paciente participe en el ensayo o que pondría en peligro el cumplimiento del protocolo, o infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana ( VIH). No se requiere la detección de enfermedades crónicas.
• Pacientes que corren el riesgo de sufrir una absorción deficiente de medicamentos orales, incluidos, entre otros, náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o una resección intestinal significativa anterior que impediría la absorción adecuada de AZD9291
• Juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones o requisitos del estudio.
• Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal del investigador como al personal del sitio del estudio)