Osimertinib og Tegavivint som førstelinjebehandling til behandling af metastatisk EGFR-mutant ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

• Alder >= 18 år. Børn er udelukket fra denne undersøgelse, fordi hverken doserings- eller sikkerhedsdata er tilgængelige for AZD9291 eller BC2059 hos patienter < 18 år.
• Patologi-bekræftet metastatisk NSCLC
• En almindelig aktiverende mutation skal være til stede i EGFR-genet, dvs. exon 19-deletion eller L858R. Tilstedeværelsen af ​​ualmindelige EGFR-mutationer, f.eks. G719X, S768I eller L861Q, er også tilladt, hvis de optræder sammen med en almindelig aktiverende mutation. Mutationsstatus skal bestemmes ved hjælp af en tumorbiopsi ved lokal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certificeret vurdering. Mutationer identificeret ved blodbaseret testning kan tilvejebringes, men skal verificeres ved tumorbiopsi
• Tilstedeværelsen af ​​en samtidig T790M-mutation, selvom den er ualmindelig hos patienter, der er naive over for behandling med EGFR TKI'er, er også tilladt
• Målbar sygdom som defineret af Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 kriterier
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Patienten skal kunne sluge piller
• Forventet levetid > 3 måneder
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Hæmoglobin >= 90 g/L
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre grænse normal (ULN) og op til 3 mg/dL for patienter med Gilberts
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase ALT (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel ULN og =< 5 x institutionel ULN for patienter med levermetastaser
• Kreatinin inden for 1,5 x ULN ELLER glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 (målt eller beregnet af Cockcroft og Gaults ligning) - bekræftelse af kreatininclearance er kun påkrævet for patienter med kreatininniveauer over institutionel øvre normalgrænse
• Hvis tegn på kronisk hepatitis B virus (HBV) infektion, skal HBV viral belastning være upåviselig ved suppressiv behandling, hvis indiceret
• Hvis en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion, skal den behandles og have en uopdagelig virusmængde
• Patienter med behandlede hjernemetastaser er asymptomatiske og kræver ikke løbende behandling
• Patienter med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sygdom er berettigede, hvis den behandlende læge fastslår, at øjeblikkelig centralnervesystem (CNS)-specifik behandling ikke er påkrævet og sandsynligvis ikke er påkrævet under den første behandlingscyklus. Klinisk stabilitet på en stabil dosis af decadron er tilladt
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke vil forstyrre sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​de forsøgsmedicinske lægemidler, er kvalificerede til dette forsøg
• Patienter med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal patienter være klasse 2B eller bedre
• Evne til at forstå og underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling med en EGFR TKI i enhver indstilling
• Patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger (AE'er) på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > grad 1), med undtagelse af alopeci
• Tidligere sygehistorie med interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, strålingspneumonitis, der kræver steroidbehandling, eller tegn på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom
• Patienter, der modtager ethvert andet forsøgsmiddel eller immunterapi inden for fem halveringstider af forbindelsen eller 3 måneder, alt efter hvad der er størst
• Patienter med en ukontrolleret interkurrent sygdom
• Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som BC2059 eller AZD9291. Patienter med overfølsomhed over for et eller flere af de inaktive hjælpestoffer bør også udelukkes
• Modtager i øjeblikket (eller ude af stand til at stoppe brugen før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesbehandling) medicin eller naturlægemidler, der vides at være potente inducere af CYP3A4 (udvaskningsperioder varierer. Alle patienter skal forsøge at undgå samtidig brug af medicin, naturlægemidler og/eller indtagelse af fødevarer med kendte inducerende virkninger på CYP3A4
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi BC2059 har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Der er også en ukendt, men potentiel risiko for AE'er hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med AZD9291 eller BC2059. Ammende patienter vil blive udelukket
• Patienter med en betydelig historie med kardiovaskulær sygdom (f.eks. myokardieinfarkt [MI], trombotisk eller tromboembolisk hændelse inden for de sidste 6 måneder)

• Et af følgende hjertekriterier:

  • Gennemsnitlig hvilekorrigeret QT-interval (korrigeret QT [QTc] vha. Fredericias formel [QTcF]) > 470 msek. RR er tiden fra intervallet af 1 QRS-kompleks til det næste målt i sekunder og er almindeligvis beregnet som (60/HR)
  • Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG (f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok)
  • Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser, såsom dekompenseret hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge eller andre samtidige medicin, der vides at forlænge QT-intervallet
  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < nedre normalgrænse (LLN) som vurderet ved enten multigated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO)
• Patienter med andre aktive maligniteter end NSCLC eller patienter med tidligere kurativt behandlet malignitet med høj risiko for tilbagefald i undersøgelsesperioden med undtagelse af lokaliseret pladecelle- eller basalcellehudcancer, ductal carcinoma in-situ (DCIS) eller indolent cancer i øjeblikket til observation (dvs. kronisk lymfatisk leukæmi [CLL] eller lavrisiko prostatacancer)
• Ethvert tegn på alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom, herunder ukontrolleret hypertension og aktive blødningsdiateser, som efter investigators mening gør det uønsket for patienten at deltage i forsøget, eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare, eller aktiv infektion med human immundefektvirus ( HIV). Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet
• Patienter, der er i risiko for nedsat absorption af oral medicin, herunder, men ikke begrænset til, refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af AZD9291
• Efterforskerens vurdering af, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger eller krav
• Involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både investigatorpersonale og/eller personale på undersøgelsesstedet)