Osimertinib en Tegavivint als eerstelijnstherapie voor de behandeling van gemetastaseerde EGFR-mutante niet-kleincellige longkanker

Inclusiecriteria:

• Leeftijd >= 18 jaar. Kinderen zijn uitgesloten van deze studie omdat er momenteel geen doserings- of veiligheidsgegevens beschikbaar zijn voor AZD9291 of BC2059 bij patiënten < 18 jaar
• Pathologie-bevestigde gemetastaseerde NSCLC
• Er moet een gemeenschappelijke activerende mutatie aanwezig zijn in het EGFR-gen, d.w.z. exon 19-deletie of L858R. De aanwezigheid van ongebruikelijke EGFR-mutaties, bijv. G719X, S768I of L861Q, is ook toegestaan ​​als ze samen voorkomen met een veel voorkomende activerende mutatie. De mutatiestatus moet worden bepaald met behulp van een tumorbiopsie door middel van een door de lokale Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) gecertificeerde beoordeling. Mutaties geïdentificeerd door bloedonderzoek kunnen worden geleverd, maar moeten worden geverifieerd door middel van tumorbiopsie
• De aanwezigheid van een gelijktijdige T790M-mutatie, hoewel ongebruikelijk bij patiënten die nog niet eerder zijn behandeld met EGFR-TKI's, is ook toegestaan
• Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1 criteria
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• De patiënt moet pillen kunnen slikken
• Levensverwachting > 3 maanden
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Hemoglobine >= 90 g/L
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) en tot 3 mg/dL voor patiënten met de ziekte van Gilbert
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase ALAT (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele ULN en =< 5 x institutionele ULN voor patiënten met levermetastasen
• Creatinine binnen 1,5 x ULN OF glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 (gemeten of berekend met de vergelijking van Cockcroft en Gault) - bevestiging van creatinineklaring is alleen vereist voor patiënten met creatininespiegels boven de institutionele bovengrens van normaal
• Als er aanwijzingen zijn voor een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de virale belasting van HBV ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd
• Als u in het verleden een infectie met het hepatitis C-virus (HCV) heeft gehad, moet deze worden behandeld en een niet-detecteerbare virale belasting hebben
• Patiënten met behandelde hersenmetastasen zijn asymptomatisch en hebben geen voortdurende behandeling nodig
• Patiënten met nieuwe of progressieve hersenmetastasen (actieve hersenmetastasen) of leptomeningeale ziekte komen in aanmerking als de behandelend arts vaststelt dat onmiddellijke centraal zenuwstelsel (CZS)-specifieke behandeling niet nodig is en waarschijnlijk niet nodig zal zijn tijdens de eerste behandelingscyclus. Klinische stabiliteit op een stabiele dosis decadron is toegestaan
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van de onderzoeksgeneesmiddelen niet verstoort, komen in aanmerking voor deze studie
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om in aanmerking te komen voor deze studie, moeten patiënten klasse 2B of hoger zijn
• Mogelijkheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande behandeling met een EGFR TKI in elke setting
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen (AE's) als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteiten > graad 1 hebben), met uitzondering van alopecia
• Medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële longziekte, bestralingspneumonitis die behandeling met steroïden vereist, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte
• Patiënten die een ander onderzoeksmiddel of immunotherapie krijgen binnen vijf halfwaardetijden van de verbinding of 3 maanden, afhankelijk van wat langer is
• Patiënten met een ongecontroleerde bijkomende ziekte
• Patiënten met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als BC2059 of AZD9291. Patiënten met overgevoeligheid voor een van de inactieve hulpstoffen moeten eveneens worden uitgesloten
• Momenteel medicijnen of kruidensupplementen die bekend staan ​​als krachtige inductoren van CYP3A4 (uitwasperiodes variëren. Alle patiënten moeten proberen om gelijktijdig gebruik van medicijnen, kruidensupplementen en/of inname van voedingsmiddelen met bekende inducerende effecten op CYP3A4 te vermijden
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat BC2059 mogelijk teratogene of abortieve effecten heeft. Er is ook een onbekend maar potentieel risico op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met AZD9291 of BC2059. Patiënten die borstvoeding geven, worden uitgesloten
• Patiënten met een significante voorgeschiedenis van cardiovasculaire aandoeningen (bijv. myocardinfarct [MI], trombotische of trombo-embolische gebeurtenis in de afgelopen 6 maanden)

• Een van de volgende cardiale criteria:

  • Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (gecorrigeerde QT [QTc] met de formule van Fredericia [QTcF]) > 470 msec. RR is de tijd vanaf het interval van 1 QRS-complex tot het volgende gemeten in seconden en wordt gewoonlijk berekend als (60/uur)
  • Alle klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG (bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok)
  • Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals gedecompenseerd hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar bij eerstegraads familieleden, of een bijkomende medicijnen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen
  • Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < ondergrens van normaal (LLN) zoals beoordeeld door ofwel multigated acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO)
• Patiënten met andere actieve maligniteiten dan NSCLC of patiënten met eerdere curatief behandelde maligniteiten met een hoog risico op recidief tijdens de onderzoeksperiode, met uitzondering van gelokaliseerde plaveiselcel- of basaalcelcarcinomen, ductaal carcinoom in situ (DCIS) of indolente kanker die momenteel worden geobserveerd (d.w.z. chronische lymfatische leukemie [CLL] of prostaatkanker met een laag risico)
• Elk bewijs van een ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte, waaronder ongecontroleerde hypertensie en actieve bloedingsdiathese, die het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk maakt voor de patiënt om deel te nemen aan het onderzoek of die naleving van het protocol in gevaar zou brengen, of actieve infectie met het humaan immunodeficiëntievirus ( HIV). Screening op chronische aandoeningen is niet vereist
• Patiënten die risico lopen op verminderde absorptie van orale medicatie, waaronder, maar niet beperkt tot, refractaire misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het geformuleerde product door te slikken of eerdere significante darmresectie die adequate absorptie van AZD9291 zou verhinderen
• Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen of vereisten
• Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt zowel voor het onderzoekspersoneel als voor het personeel op de onderzoekslocatie)