Osimertinib e Tegavivint come terapia di prima linea per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione dell'EGFR metastatico

Criterio di inclusione:

• Età >= 18 anni. I bambini sono esclusi da questo studio perché né il dosaggio né i dati sulla sicurezza sono attualmente disponibili per AZD9291 o BC2059 in pazienti < 18 anni di età
• NSCLC metastatico confermato dalla patologia
• Una comune mutazione attivante deve essere presente nel gene EGFR, cioè la delezione dell'esone 19 o L858R. La presenza di mutazioni EGFR non comuni, ad esempio G719X, S768I o L861Q, è consentita anche se si verificano in concomitanza con una mutazione attivante comune. Lo stato della mutazione deve essere determinato utilizzando una biopsia del tumore mediante valutazione certificata CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act) locale. Possono essere fornite mutazioni identificate da analisi del sangue, ma devono essere verificate mediante biopsia tumorale
• È consentita anche la presenza di una mutazione concomitante T790M, sebbene non comune nei pazienti naïve al trattamento con TKI dell'EGFR
• Malattia misurabile come definita dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Il paziente deve essere in grado di deglutire le pillole
• Aspettativa di vita > 3 mesi
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina >= 90 g/L
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) e fino a 3 mg/dL per i pazienti con malattia di Gilbert
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi ALT (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 2,5 x ULN istituzionale e =< 5 x ULN istituzionale per i pazienti con metastasi epatiche
• Creatinina entro 1,5 x ULN OPPURE velocità di filtrazione glomerulare (GFR) >= 50 mL/min/1,73 m^2 (misurato o calcolato dall'equazione di Cockcroft e Gault) - la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo per i pazienti con livelli di creatinina al di sopra del limite superiore istituzionale della norma
• In caso di evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• Se la storia dell'infezione da virus dell'epatite C (HCV), deve essere trattata e avere una carica virale non rilevabile
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono asintomatici e non richiedono un trattamento continuo
• I pazienti con metastasi cerebrali nuove o progressive (metastasi cerebrali attive) o malattia leptomeningea sono idonei se il medico curante determina che non è necessario un trattamento immediato specifico per il sistema nervoso centrale (SNC) ed è improbabile che sia necessario durante il primo ciclo di terapia. È consentita la stabilità clinica con una dose stabile di decadron
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o il cui trattamento non interferirà con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia dei farmaci sperimentali sono eleggibili per questo studio
• I pazienti con storia nota o sintomi attuali di malattie cardiache, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere ammessi a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore
• Capacità di comprendere e firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Trattamento precedente con un TKI EGFR in qualsiasi contesto
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi (AE) a causa di una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue> grado 1), ad eccezione dell'alopecia
• Anamnesi patologica pregressa di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che richiede trattamento steroideo o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva
• Pazienti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente sperimentale o immunoterapia entro cinque emivite del composto o 3 mesi, a seconda di quale sia maggiore
• Pazienti con una malattia intercorrente incontrollata
• Pazienti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a BC2059 o AZD9291. Devono essere esclusi anche i pazienti con ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti inattivi
• Attualmente riceve (o non è in grado di interrompere l'uso prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio) farmaci o integratori a base di erbe noti per essere potenti induttori del CYP3A4 (i periodi di interruzione variano. Tutti i pazienti devono cercare di evitare l'uso concomitante di farmaci, integratori a base di erbe e/o l'ingestione di alimenti con noti effetti induttori sul CYP3A4
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché BC2059 ha il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Esiste anche un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con AZD9291 o BC2059. Saranno escluse le pazienti in allattamento
• Pazienti con una storia significativa di malattie cardiovascolari (ad esempio, infarto del miocardio [IM], evento trombotico o tromboembolico negli ultimi 6 mesi)

• Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

  • Intervallo QT medio corretto a riposo (QT corretto [QTc] utilizzando la formula di Fredericia [QTcF]) > 470 msec. RR è il tempo dall'intervallo di 1 complesso QRS al successivo misurato in secondi ed è comunemente calcolato come (60/HR)
  • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo (ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado)
  • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come scompenso cardiaco scompensato, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado, o qualsiasi concomitante farmaco noto per prolungare l'intervallo QT
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < limite inferiore della norma (LLN) valutata mediante scansione multigate (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO)
• Pazienti con tumori maligni attivi diversi dal NSCLC o pazienti con precedente tumore maligno trattato in modo curativo ad alto rischio di recidiva durante il periodo di studio, ad eccezione dei tumori cutanei a cellule squamose o basocellulari localizzati, carcinoma duttale in situ (DCIS) o carcinoma indolente attualmente in osservazione (cioè. leucemia linfocitica cronica [LLC] o cancro alla prostata a basso rischio)
• Qualsiasi evidenza di malattia sistemica grave o incontrollata, inclusa ipertensione incontrollata e diatesi emorragica attiva, che secondo l'opinione dello sperimentatore rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che metterebbe a repentaglio la conformità con il protocollo, o infezione attiva con il virus dell'immunodeficienza umana ( HIV). Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto
• Pazienti a rischio di alterato assorbimento di farmaci per via orale inclusi, ma non limitati a, nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di AZD9291
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni o i requisiti dello studio
• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale dello sperimentatore che/o al personale presso il sito dello studio)