Osimertinib a tegavivint jako terapie první linie pro léčbu metastatického EGFR-mutantního nemalobuněčného karcinomu plic

Kritéria pro zařazení:

• Věk >= 18 let. Děti jsou z této studie vyloučeny, protože v současné době nejsou k dispozici údaje o dávkování ani bezpečnosti pro AZD9291 nebo BC2059 u pacientů ve věku < 18 let
• Metastatický NSCLC potvrzený patologií
• V genu EGFR musí být přítomna běžná aktivační mutace, tj. delece exonu 19 nebo L858R. Přítomnost neobvyklých mutací EGFR, např. G719X, S768I nebo L861Q, je také povolena, pokud se vyskytují společně s běžnou aktivační mutací. Stav mutace musí být stanoven pomocí biopsie nádoru podle místního hodnocení certifikovaného podle zákona o zlepšení klinické laboratoře (CLIA). Mutace identifikované krevním testováním mohou být poskytnuty, ale musí být ověřeny biopsií nádoru
• Přítomnost souběžné mutace T790M, i když je u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni EGFR TKI, neobvyklá, je také povolena
• Měřitelné onemocnění definované kritérii hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Pacient musí být schopen polykat pilulky
• Předpokládaná délka života > 3 měsíce
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >= 90 g/l
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) a až 3 mg/dl pro pacienty s Gilbertovou chorobou
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza ALT (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x ústavní ULN a =< 5 x ústavní ULN u pacientů s jaterními metastázami
• Kreatinin v rámci 1,5 x ULN NEBO glomerulární filtrace (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 (měřeno nebo vypočteno Cockcroftovou a Gaultovou rovnicí) – potvrzení clearance kreatininu je vyžadováno pouze u pacientů s hladinami kreatininu nad ústavní horní hranicí normálu
• Pokud je prokázána chronická infekce virem hepatitidy B (HBV), virová nálož HBV musí být při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována
• Pokud je v anamnéze infekce virem hepatitidy C (HCV), musí být léčena a musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž
• Pacienti s léčenými metastázami v mozku jsou asymptomatičtí a nevyžadují pokračující léčbu
• Pacienti s novými nebo progresivními mozkovými metastázami (aktivní mozkové metastázy) nebo leptomeningeálním onemocněním jsou způsobilí, pokud ošetřující lékař rozhodne, že není nutná okamžitá léčba specifická pro centrální nervový systém (CNS) a je nepravděpodobné, že bude nutná během prvního cyklu terapie. Klinická stabilita na stabilní dávce dekadronu je povolena
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejíž přirozená anamnéza nebo léčba nebude interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti hodnocených léků
• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, musí být pacienti třídy 2B nebo lepší
• Schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a podepsat jej

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba pomocí EGFR TKI v jakémkoli prostředí
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod (AE) v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1), s výjimkou alopecie
• Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, intersticiální plicní onemocnění vyvolané léky, radiační pneumonitida vyžadující léčbu steroidy nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby
• Pacienti, kteří dostávají jakoukoli jinou zkoumanou látku nebo imunoterapii během pěti poločasů sloučeniny nebo 3 měsíců, podle toho, která hodnota je delší
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako BC2059 nebo AZD9291. Rovněž by měli být vyloučeni pacienti s přecitlivělostí na kteroukoli z neaktivních pomocných látek
• V současné době dostáváte (nebo nemůžete přestat užívat před podáním první dávky studijní léčby) léky nebo bylinné doplňky, o nichž je známo, že jsou silnými induktory CYP3A4 (doby vymývání se liší. Všichni pacienti se musí snažit vyhnout současnému užívání jakýchkoli léků, bylinných doplňků a/nebo požití potravin se známými indukčními účinky na CYP3A4
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože BC2059 má potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Existuje také neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí po léčbě matky AZD9291 nebo BC2059. Kojící pacientky budou vyloučeny
• Pacienti s významnou anamnézou kardiovaskulárního onemocnění (např. infarkt myokardu [IM], trombotická nebo tromboembolická příhoda v posledních 6 měsících)

• Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

  • Průměrný klidový korigovaný QT interval (korigovaný QT [QTc] pomocí Fredericiina vzorce [QTcF]) > 470 ms. RR je čas od intervalu 1 QRS komplexu do dalšího měřený v sekundách a běžně se počítá jako (60/HR)
  • Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG (např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blokáda druhého stupně)
  • Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc intervalu nebo riziko arytmických příhod, jako je dekompenzované srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let u příbuzných prvního stupně nebo jakékoli souběžné léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < dolní mez normálu (LLN) hodnocená buď skenem s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)
• Pacienti s aktivními zhoubnými nádory jinými než NSCLC nebo pacienti s předchozí kurativním zhoubným nádorem s vysokým rizikem relapsu během období studie s výjimkou lokalizovaného spinocelulárního nebo bazocelulárního karcinomu kůže, duktálního karcinomu in-situ (DCIS) nebo indolentního karcinomu, který je v současné době pozorován (tj. chronická lymfocytární leukémie [CLL] nebo nízkorizikový karcinom prostaty)
• Jakékoli známky těžkého nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze a aktivní krvácivé diatézy, které podle názoru zkoušejícího činí pro pacienta nežádoucí účast ve studii nebo které by ohrozily dodržování protokolu, nebo aktivní infekci virem lidské imunodeficience ( HIV). Screening na chronické stavy není nutný
• Pacienti, u kterých existuje riziko zhoršené absorpce perorální medikace, včetně mimo jiné refrakterní nevolnosti a zvracení, chronických gastrointestinálních onemocnění, neschopnosti spolknout formulovaný přípravek nebo předchozí významné resekce střeva, která by zabránila adekvátní absorpci AZD9291
• Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržel studijní postupy, omezení nebo požadavky
• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro pracovníky zkoušejícího a/nebo pracovníky v místě studie)