Die „MyoThrombus“-Studie

Kardiovaskuläre thrombotische Erkrankungen machten 2010 schätzungsweise 1 von 4 Todesfällen weltweit aus und sind die Hauptursache für weltweite Sterblichkeit. Eine Thrombose beginnt mit einer Schädigung der Gefäßwand. Physiologische Hämostase wird ausgelöst, wenn darunterliegendes Kollagen zirkulierenden Blutplättchen ausgesetzt wird, die direkt an Kollagen mit kollagenspezifischen Glykoprotein-Oberflächenrezeptoren binden. Nach einer anfänglichen Signalkaskade, die die Freisetzung des Plättchenbinders von Willebrand Factor beinhaltet, werden die Plättchen aktiviert, was ein Anhaften an der Verletzungsstelle ermöglicht. Nach der Aktivierung modifiziert Phospholipase A2 das Glykoprotein IIb/IIIa (GP IIb/IIIa) der Integrinmembran und erhöht die Fähigkeit der Blutplättchen, Fibrinogen zu binden. Die aktivierten Blutplättchen ändern dann ihre Form von kugelförmig zu sternförmig, und das Fibrinogen vernetzt sich mit Glykoprotein IIb/IIIa, was die Aggregation von mehr Blutplättchen unterstützt und die primäre Hämostase vervollständigt. Die sekundäre Hämostase umfasst die Aktivierung der Gerinnungskaskade durch extrinsische und intrinsische Wege und endet mit einer vernetzten Fibrinablagerung und einem reifen Thrombus.

Der hämostatische Prozess ist fließend und dynamisch, wobei sich die Expression von aktivierten Membranproteinen und Gerinnungsfaktoren durchgehend ändert. Die Blutplättchenexpression von GP IIb/IIIa nimmt ab, wenn ein Thrombus reift, weshalb es ein pharmakologisches Ziel für antithrombotische Therapien ist. Ziel der Forscher ist es, die Expression und Verteilung von GP IIb/IIIa-Rezeptoren im Herz-Kreislauf-System zu erforschen. Die Verbesserung unseres Verständnisses, wie das klinische Erscheinungsbild bei einer Reihe von Erkrankungen mit der Thrombozytenaktivierung zusammenhängt, wird dazu beitragen, den angemessenen Einsatz von antithrombotischen Therapien zu optimieren.

Nach einem schweren akuten Myokardinfarkt führt die Kombination aus Blutstauung und aktiviertem Gewebefaktor häufig zur Bildung eines linksventrikulären (LV) Thrombus, der mit Schlaganfall, rezidivierendem Myokardinfarkt und nachteiliger Herzumformung einhergeht. Die Vorbeugung, Behandlung und Auflösung von Thromben wird durch ein mangelndes Verständnis seiner Entstehung, Ausbreitung und Auflösung behindert. Darüber hinaus kann der derzeitige klinische Ansatz einen hohen Anteil an LV-Thromben nicht diagnostizieren, und es fehlen Beweise für die optimale Anwendung und Dauer der Antikoagulanzientherapie. Nicht-invasive Bildgebungsverfahren sind vielversprechend, um unser Verständnis der Häufigkeit und des natürlichen Verlaufs von LV-Thromben zu verbessern und potenzielle Biomarker zur Bestimmung der optimalen Behandlungsstrategie bereitzustellen.

Linksventrikulärer (LV) Thrombus nach Myokardinfarkt (MI):

Bevor eine thrombolytische Therapie verfügbar war, trat bei 20 % bis 60 % der Patienten mit akutem Myokardinfarkt ein LV-Thrombus auf. In den Thrombolysestudien betrug die Inzidenz von LV-Thrombosen, die durch Echokardiographie festgestellt wurden, 5,1 % und stieg bei Patienten mit vorderem Myokardinfarkt auf 11,5 % an. Die Inzidenz ist mit dem Aufkommen der primären perkutanen Koronarintervention weiter zurückgegangen, wahrscheinlich aufgrund einer verbesserten myokardialen Rettung, und reicht jetzt von 2,5 % bis 15 %. Die Inzidenz ist jedoch bei Patienten mit anteriorem Myokardinfarkt viel höher, wobei Studien mit kardialer Magnetresonanztomographie eine Inzidenz von LV-Thromben von 26 % berichten. Darüber hinaus ist der natürliche Verlauf dieser Erkrankung eher vage. Tatsächlich wurden Thromben in den meisten veröffentlichten Studien zu einem einzigen Zeitpunkt bewertet, und ihre Größe, Mobilität und Eigenschaften wurden nicht berichtet. Obwohl die Echokardiographie derzeit zur Identifizierung von LV-Thromben in der Klinik verwendet wird, ist sie nicht empfindlich und lässt viele Fälle unentdeckt. In einigen Studien betrug die Sensitivität der transthorakalen Echokardiographie im Vergleich zur kardialen Magnetresonanztomographie mit kontrastverzögerter Verstärkung (LGE-CMR) 20–25 %. Wir brauchen daher eine hochspezifischere und empfindlichere Bildgebungstechnik, um das Vorhandensein eines LV-Thrombus früh nach einem Myokardinfarkt zu erkennen. In dieser Studie werden die Forscher 18F-GP1-PET verwenden, um die Prävalenz und den natürlichen Verlauf von LV-Thromben bei Patienten nach Myokardinfarkt zu beschreiben und alte von neuen LV-Thromben zu unterscheiden. Diese Studie wird auch die Identifizierung von Merkmalen erleichtern, die die Thrombusbildung vorhersagen, sowie einen nützlichen Biomarker für potenzielle therapeutische Interventionen bereitstellen.

Schlaganfall:

Die Schlaganfallinzidenz nach akutem Myokardinfarkt während des Krankenhausaufenthaltes liegt zwischen 0,7 % und 2,2 %. Trotz zeitgemäßer antithrombotischer Behandlung ist ein durch LGE-CMR erkannter LV-Thrombus mit einer 4-fach höheren Langzeitinzidenz von Embolien verbunden. In einer großen Kohorte von Patienten mit LV-Thrombus, der durch LGE-CMR entdeckt wurde, gab es eine annualisierte Inzidenz von Embolien von 3,7 %, obwohl bei 89 % der Patienten eine zeitgemäße Behandlung mit Antikoagulanzien erfolgte. Dies war 4-mal höher als die jährliche Embolie-Inzidenz von 0,8 % bei entsprechenden Patienten ohne LV-Thrombus. Darüber hinaus war bei Patienten mit LV-Thrombus, der durch LGE-CMR erkannt wurde, die Embolierate gleich, unabhängig davon, ob der LV-Thrombus bei der Echokardiographie beobachtet worden war oder nicht.

Die Inzidenz eines subklinischen ischämischen Schlaganfalls bei Patienten mit vorderem Myokardinfarkt wurde bisher nicht untersucht. Immer mehr epidemiologische Beweise haben jedoch gezeigt, dass subklinische Schlaganfälle klinisch bedeutsam sind und zu kognitiver Dysfunktion, Demenz und erhöhter Gesamtsterblichkeit beitragen.

Thrombozytenbiologie verstehen:

Da die Blutplättchenaggregation ein Hauptbestandteil sowohl arterieller als auch venöser Thromben ist, werden die Forscher 18F-GP1 – einen radioaktiv markierten Liganden des Glykoprotein IIb/IIIa (GPIIb/IIIa)-Rezeptors – verwenden, um aktivierte Blutplättchen auf Thromben nachzuweisen. GPIIb/IIIa-Rezeptoren vermitteln die Anhaftung und Aggregation von Blutplättchen. Sie werden in größerer Zahl exprimiert und nehmen bei Aktivierung eine stärker Ligandenbindungskonformation an. Der Rezeptor kann dann Proteinliganden, einschließlich von-Willebrand-Faktor und Fibrinogen, binden, was die Überbrückung und Aggregation von Blutplättchen erleichtert. Dementsprechend wird die 18F-GP1-PET wichtige Informationen über die LV-Thrombusbildung nach einem Myokardinfarkt liefern, was uns ein besseres Verständnis und den zeitlichen Verlauf dieser Pathologie ermöglicht.