Hepatitis-B-Geburtsdosis für Neugeborene (HepB-BirD)

Studiendesign:

Die Studie ist eine unverblindete, unverblindete, randomisierte, kontrollierte Nichtunterlegenheitsstudie mit einem Teilnehmerverhältnis von 1:1 in jeder Gruppe (das Design blieb während der gesamten Dauer der Studie gleich und es wurden keine Änderungen an den in genehmigten Methoden vorgenommen das Protokoll). Der Grund für die Durchführung der Studie als Open-Label-Studie liegt darin, dass Mütter praktisch nicht von den Informationen über das Verteilungsschema geblendet werden konnten und die Informationen über den Säuglingen verabreichten Impfstoff nicht vor Familie und Eltern zurückgehalten werden konnten. Eine weitere Nichtunterlegenheitsimpfstoffstudie in Pakistan verwendete ebenfalls einen ähnlichen Ansatz im Zuteilungsschema Studienprofil Die Studie wurde vom 15. März 2015 bis zum 20. Mai 2016 in einem Krankenhaus der Tertiärversorgung in einem städtischen Gebiet durchgeführt. Unter der Annahme einer Ausfallrate von 25 % wurden 296 werdende Mütter in die Studie aufgenommen, um sie in zwei Gruppen, die Interventions- und die Kontrollgruppe, einzuteilen.

Teilnehmer der Studie:

Die Studienpopulation bestand aus gesunden Neugeborenen, die von gesunden Frauen in einer Gesundheitseinrichtung geboren wurden. Diese schwangeren Frauen wurden für institutionelle Entbindungen im Countess Dufferin Fund (CDF) Hospital in Hyderabad registriert. Das CDF Hospital Hyderabad ist ein Krankenhaus der Tertiärversorgung für Frauen und Kinder. Das Krankenhaus befindet sich in einem bevölkerungsreichen Innenstadtgebiet der Stadt Hyderabad und versorgt Patienten aus den städtischen Gebieten der Stadt. Die durchschnittlichen täglichen ambulanten Besuche im Krankenhaus sind 200 Frauen. Die durchschnittliche Anzahl der täglichen Geburten im Krankenhaus beträgt 25.

Alle Frauen, die eine gynäkologische Routineuntersuchung in einer Geburtsklinik aufsuchten, wurden anhand der folgenden Einschlusskriterien bewertet;

1. Voll ausgetragene Schwangerschaft und registriert zur Entbindung im CDF Hospital Hyderabad 2.1. Fehlen einer chronischen Erkrankung (Diabetes / Tuberkulose / Bluthochdruck) 3.1. Kein serologischer Marker (HBs Ag) für eine frühere Exposition gegenüber Hepatitis B Einschlusskriterien für Mütter und Rekrutierungsprozess Alle Frauen, die eine Geburtsklinik für eine routinemäßige Untersuchung durch einen Gynäkologen aufsuchten, wurden anhand der folgenden Einschlusskriterien bewertet;

1. Vollständig schwanger und zur Entbindung im CDF Hospital Hyderabad registriert
2. Das Fehlen einer chronischen Krankheit (Diabetes / Tuberkulose / Bluthochdruck)
3. Kein serologischer Marker (HBs Ag) für eine frühere Exposition gegenüber Hepatitis B Vor dem Fälligkeitsdatum der Geburt wurden diese Frauen während des Besuchs der Geburtsklinik angesprochen und über die Studie informiert. Wer mitmachen wollte, bekam eine Einverständniserklärung zur Unterschrift. Nach der Einverständniserklärung wurde Blut durch einen Stich in den Finger entnommen und ein Blutstropfen auf das Schnelltestkit „Determine®“ von Abbot zum Nachweis des Hepatitis-B-Oberflächenantigens aufgetragen. Der Certain ® hat eine Sensitivität (negativer Vorhersagewert) von 98 % und eine Spezifität (positiver Vorhersagewert) von 100 % im Vergleich zum Enzyme Link Immunosorbent Assay (96).

Die Ergebnisse wurden wie folgt interpretiert;

• Zwei rote Balken bedeuten, dass das Blut positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen ist
• Ein einzelner roter Balken bedeutet, dass das Blut für das Hepatitis-B-Oberflächenantigen negativ war Frauen, die für das Hepatitis-B-Oberflächenantigen negativ waren, wurden dann einer Interventions- oder einer Kontrollgruppe zugeteilt (Details der Methodik sind unten angegeben). Sie wurden bis zur Entbindung verfolgt und mit einem gesunden Baby aus dem Krankenhaus entlassen. Für den bei der Geburt verabreichten Impfstoff haben andere Forscher auch Säuglinge als Versuchspersonen in die Impfstoffversuche aufgenommen(97)(98)(99). Säuglinge wurden auch als Versuchsteilnehmer ausgewählt, und der Hepatitis-B-Impfstoff wurde Säuglingen in Versuchen zur Verhinderung der Mutter-Kind-Übertragung von Hepatitis B verabreicht(100).

Ausschlusskriterien für Neugeborene:

Nach der Geburt wurden die in beiden Gruppen geborenen Kinder von einer ausgebildeten Hebamme auf folgende Kriterien untersucht;

1. Gewicht, weniger als 2000 Gramm
2. Anzeichen und Symptome einer fieberhaften Erkrankung/Sepsis
3. Angeborene Fehlbildung
4. Anzeichen einer Zyanose
5. Atembeschwerden Die Neugeborenen, die die Einschlusskriterien erfüllten, d. h. ein Gewicht von mehr als 2000 Gramm und das Fehlen der oben genannten Kriterien, wurden nachuntersucht.

Intervention

Ein ml intravenöses Blut wurde aus den peripheren Venen dieser gesunden Neugeborenen entnommen. Das Blut wurde sofort zentrifugiert und das Serum in einen Plastikbehälter gegeben, der mit einer eindeutigen Identifikationsnummer gekennzeichnet war. Die Serumbehälter wurden eingefroren und dann unter Verwendung eines Kühlkettenbehälters an das Labor des Pakistan Medical Research Council im Jinnah Postgraduate Medical Center Karachi geschickt. Das Serum wurde mit dem Enzyme Immunoassay (EIA)-Kit DS-EIA-Anti-HBsAg, hergestellt von DSI S.r.I (Italien), auf Anti-Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Antikörper getestet.

Nach Entnahme einer Blutprobe wurde den Säuglingen von Müttern in der Interventionsgruppe GSKs ® rekombinanter Hepatitis-B-Impfstoff ENGERIX 10 Mikrogramm (µg) intramuskulär in den anterolateralen Teil eines der Oberschenkel verabreicht. Auf diese Hepatitis-B-Geburtsdosis folgte gemäß den Krankenhausrichtlinien ein oraler Polio-Impfstoff ohne Dosis. Säuglinge, die in der Kontrollgruppe von der Mutter geboren wurden, erhielten gemäß den Krankenhausrichtlinien eine orale Polio-Impfung.

Nachfolgende Impfungen in beiden Gruppen von Säuglingen wurden gemäß dem erweiterten Programm zum Impfplan in Pakistan verabreicht.

Nach der Entlassung aus dem Krankenhaus wurden beide Kindergruppen bis zum Abschluss der dritten Dosis des im Rahmen des erweiterten Programms angebotenen Impfstoffs gegen Diphtherie – Pertussis Tetanus – Hämophilus Influenza Typ B – Hepatitis B – Pneumokokken (DPT-HiB-HBV-PCV) nachbeobachtet Immunisierung. Die Nachsorge wurde mit Pflegekräften nach 6, 10 und 14 Wochen durchgeführt, die Nachsorge begann nach 8 Wochen und die Nachsorge dauerte bis zu 10 Wochen nach der 3. Impfung mit DPT-HiB-HBV-PCV. Nach der Entlassung der Mütter aus dem Krankenhaus wurden vorgefertigte, kurze Textnachrichten (SMS) an die Eltern versandt, die sie an den Fälligkeitstermin gemäß dem Impfplan erinnerten. Einen Tag nach dem Fälligkeitsdatum der Impfung wurde ein Anruf getätigt, um zu bestätigen, dass das Kind geimpft wurde oder nicht. Die Eltern wurden acht Wochen nach der letzten DPT-HiB-HBV-PCV-Impfung angesprochen. Sie wurden gebeten, das Kind für eine Nachsorge-Blutuntersuchung ins Krankenhaus zu bringen, um das Vorhandensein von Anti-HBs-Ag-Ab-Titern im Blut zu beurteilen. Bei der Nachuntersuchung wurden die Säuglinge gewogen und 1 ml venöses Blut aus den peripheren Venen entnommen. Das Blut wurde zentrifugiert, und das Serum wurde in einem Kunststoffbehälter aufbewahrt, der mit einer eindeutigen Nummer gekennzeichnet war. Alle Proben wurden dann in der Kühlkette an das Labor des Pakistan Medical Research Council im Jinnah Postgraduate Medical Center Karachi geschickt.

Interventionsgruppe:

Vier (4) Mütter aus der Interventionsgruppe wurden vor der Entbindung in ein Lehrkrankenhaus verlegt. Von 144 Babys wurden zu Studienbeginn Blutproben entnommen und die Geburtsdosis verabreicht. Während der anschließenden Nachuntersuchung reagierten die Zellzahlen von drei Müttern nicht, nach einem Zeitraum von drei Monaten wurden sie als verloren für die Nachuntersuchung deklariert. Der Basislinien-Antikörpertiter im Serum von vierzehn Säuglingen war größer als 10 mIU/ml. Diese Kinder wurden nicht verfolgt. Ein Kind starb, und die Eltern von fünf Kindern weigerten sich, weiterzumachen, und erlaubten nicht, eine periphere Blutprobe zur Nachsorge zu entnehmen.

Kontrollgruppe:

In der Kontrollgruppe kam es zu einer hohen Abwanderung von Studienteilnehmern. Zweiunddreißig werdende Mütter weigerten sich, an der Studie teilzunehmen, als ihnen mitgeteilt wurde, dass ihre Babys keine Geburtsdosis-Hepatitis-B-Impfung erhalten würden. Diese Fluktuation trat auf, obwohl den Teilnehmern der Kontrollgruppe vor der Einschreibung der Versuch erklärt wurde. Das Phänomen der hohen Attrition in der Kontrollgruppe ist ein bekannter und gut dokumentierter Effekt einer unverblindeten Studie.

Nichtunterlegenheitsmarge In einer Nichtunterlegenheitsstudie gibt es Hinweise auf Nichtunterlegenheitsfälle, wenn die Obergrenze des 95-%-Konfidenzintervalls kleiner als die Nichtunterlegenheitsmarge, d. h. Delta (Δ), ist. In der Protokollentwicklungsphase wurde die veröffentlichte Literatur auf Seroprotektionskorrelate überprüft. Für die Zwecke dieser Studie haben wir das Δ berechnet, da der Unterschied in der Seroprotektion mit oder ohne die Geburtsdosis des Hepatitis-B-Impfstoffs korreliert, und das Δ für diese Studie wurde auf 5 % festgelegt. Das zum Zeitpunkt des Protokollentwurfs festgelegte Studienergebnis wurde im Verlauf der Studie nicht geändert.

Stichprobengröße In den Nichtunterlegenheitsstudien, in denen die primäre Antwortvariable dichotom ist, wird angenommen, dass die Ereignisrate für die beiden Interventionen gleich p ist, d. h.

p = p Eingriff = p Kontrolle. Mit dieser Annahme wird die Formel wie unter (48); 2N = 4p (1-p) (Zα - Zβ)2 / Δ2 Eine kurze Erklärung der in der Gleichung verwendeten Variablen ist unten angegeben P = 0,957 (Anteil der Kinder, die Seroprotektionskorrelate erreichen) (104) Δ = 0,05 (5 %) Zα = 2,57 (99 % KI) Zβ = 0,89 (80 % Potenz) Nach dem Lösen der Gleichung ergibt sich 2 N zu 228, also 1 N = 114. Um also die Antwort auf die in der Studie gestellten Fragen zu erhalten; Die Anzahl der Probanden in einem Arm der Studie beträgt 114. Die Studie sollte nach der letzten Nachuntersuchung enden